По современным представлениям, нормотимики являются препаратами первого выбора как при лечении мании, так и БД. Эта группа включает в себя четыре основных препарата с доказанным нормотимическим действием: карбонат лития, вальпроат натрия, карбамазепин и ламотриджин. Все препараты этой группы обладают более или менее выраженным антидепрессивным эффектом. Основным преимуществом нормотимиков является профилактическое действие, позволяющее продлевать эутимный период. Они также препятствуют развитию инверсии фазы, вызванной дополнительным назначением антидепрессантов, часто неизбежным в периоды депрессивных состояний. Нормотимики должны назначаться с момента диагностики заболевания с последующим непрерывным приемом на протяжении жизни (Костюкова с соавт., 2003).
Среди нормотимиков долгие годы лидирующие позиции занимали соли лития. Применение лития при БАР было основано почти на полувековом эмпирическом опыте и лишь позже поддержано результатами рандомизированных клинических исследований (Vieta, 2006). Некоторые современные руководства по терапии БД рекомендуют литий как первый препарат, с которого следует начинать лечение биполярной фазы любой полярности (АРА, 2002, Goodwin et al., 2009; Yatham et al., 2009). Предполагают, что литий обладает специфическими антисуицидальными свойствами (Ahrens et al., 2001; Cipriani, 2005). В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования обнаружено, что монотерапия литием эффективна у 79% пациентов с БД и у 36% — с рекуррентной депрессией (Goodwin et al., 1990). В обзоре 9 различных по дизайну плацебо-контролируемых исследований лития при БД, включавших в общей сложности 149 больных, препарат продемонстрировал отчетливый антидепрессивный эффект в 36% случаев, е еще у 79% больных была отмечена положительная динамика (Winsberg et al., 2001).
Зависимость антидепрессивной активности лития от его концентрации в крови была показана в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом сравнительном исследовании, изучавшем эффективность добавления к литию имипрамина и пароксетина у пациентов с БД (Nemeroff et al., 2001). Хотя целью данного исследования не было изучение собственно эффективности лития, в контрольной группе пациенты получали только литий. При назначении пациентам с высокими концентрациями лития в сыворотке крови (0,8 ммоль/л) пароксетина или имипрамина наблюдался такой же терапевтический эффект, как и при монотерапии литием, что позволило авторам сделать вывод о том, что монотерапия литием при БД является достаточно эффективным методом лечения, и препарат обладает собственным тимоаналептическим действием. Однако в недавнем исследовании лития в сравнении с кветиапином (Young et al., 2010), литий не превосходил плацебо в редукции депрессивной симптоматики.
Недостатком антидепрессивного эффекта лития является его медленное развитие. При назначении солей лития в период депрессивной фазы для достижения отчетливого клинического эффекта требуется в среднем 6-8 недель, поэтому монотерапия в остром периоде депрессивной фазы в большинстве случаев оказывается недостаточной.
За последние годы накоплено достаточно много данных и о существенных недостатках солей лития с точки зрения безопасности и переносимости, особенно при применении в высоких дозах. К числу распространенных побочных эффектов препаратов лития относятся прибавка в весе, тремор, желудочно-кишечные расстройства и сонливость. Концентрации лития в плазме крови для достижения антидепрессивного эффекта следует поддерживать на уровне 0,6-0,8 ммоль/л, однако при этом возрастает риск развития побочных эффектов (Gelenberg et al., 1989; Potter et al., 1998). Для повышения эффективности терапии литием возможна аугментация с использованием антидепрессантов, вальпроата или ламотриджина (Young et al., 2000; Van der Loos et al., 2009).
В связи с вышеперечисленными недостатками лития в ряде современных руководств предпочтение среди нормотимиков отдается вальпроату (Grunze et al., 2010).
Вальпроат обладает умеренными антидепрессивными свойствами (Malhi et al., 2003), имеет более благоприятный по сравнению с солями лития профиль побочных эффектов и лучше переносится больными (Vieta, 2006). Некоторые эксперты считают, что вальпроат можно рассматривать как препарат с антисуицидальными свойствами, поскольку он способен улучшать когнитивные способности и настроение (Kalinin, 2007). Эффективность вальпроата при БД изучалась в ряде исследований. Так, в открытом исследовании эффективность вальпроата при лечении депрессии у больных БАР II в целом составила 63 %, а в подгруппе пациентов, ранее не получавших антидепрессанты, — 82 % (Winsberg et al., 2001). Однако в двойном слепом рандомизированном исследовании, включавшем пациентов с БАР I и БАР II (п=45), к концу 8 недели не наблюдалось достоверной разницы между долями пациентов, удовлетворяющих критериям выздоровления, в группах вальпроата (43%) и плацебо (27 %) (Lamber et al., 1984). В конце исследования вальпроат не превосходил плацебо и при оценке по шкале Гамильтона, хотя на 2,4 и 5 неделях этот показатель был достоверно лучше в группе, получавшей активный препарат. Предполагают, что статистические различия между эффектом вальпроата и плацебо в этом исследовании не были получены в связи с недостаточной выборкой (Sachs et al., 2001).
В 8-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 25 амбулаторных больных были получены положительные результаты применения вальпроата у пациентов с БАР I. Он достоверно превосходил плацебо по способности уменьшать выраженность симптомов депрессии и тревоги (Davis et al., 2005). В мета-анализе Smith et al. (2010) вальпроат также достоверно превосходил плацебо по редукции депрессивной симптоматики. Есть данные о том, что вальпроат более эффективен при депрессии у больных с быстрой цикличностью или с БАР II, по сравнению с БАР I (Ketter et al., 2002).
Количество исследований по применению карбамазепина при БД ограничено, и они охватывают небольшое число пациентов. Согласно результатам мета-анализа исследований с разным дизайном, включающих пациентов с РД и БД, ответ на терапию карбамазепином наблюдался у 56 % и 44 % пациентов в открытых и контролируемых исследованиях, соответственно (Post et al., 1997). Умеренная эффективность карбамазепина при БД была показана в одном плацебо-контролируемом исследовании (Ballenger, 1988) однако эти результаты не подтвердились в других работах (Small, 1990). В целом в литературе удалось найти 8 открытых и 4 небольших контролируемых исследования карбамазепина при БД, включавших 244 больных, из которых 55% отвечали на терапию. При этом у трети из них наблюдался выраженный эффект или эффект, определяющий клиническое выздоровление (Мосолов с соавт., 2008). Очевидно, что для подтверждения антидепрессивного эффекта карбамазепина при БД необходимо дополнительное проведение плацебо-контролируемых исследований. Современные рекомендации рассматривают этот препарат в качестве второй/третьей линии терапии БД (Yatham et al., 2009; Grunze et al., 2010).
Особое место среди антиконвульсантов при лечении БД занимает ламотриджин. Этот препарат показал значительную антидепрессивную активность при монотерапии в мультицентровом, двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 195 пациентов с умеренной депрессией в рамках БАР I. Две группы пациентов в течение 7 недель получали фиксированные дозы ламотриджина 200 мг/сутки и 50 мг/сутки, а пациенты третьей группы — плацебо. У пациентов в группе ламотриджина наблюдалось значительное снижение депрессивной симптоматики по сравнению с группой плацебо. Наиболее значительный антидепрессивный эффект ламотриджин оказывал в дозе 200 мг/сутки. Оценка „существенное улучшение» по Шкале общего клинического впечатления достигалась в51%и41% случаев у пациентов, получавших ламотриджин в дозах 200 мг и 50 мг соответственно, по сравнению с 26% в группе плацебо (Calabrese et al., 1999) (рис. 4).
Рис. 4. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ламотриджина при биполярной депрессии
Данные об эффективности ламотриджина были подтверждены результатами крупного мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 200 пациентов с БД при БАР I и II типа (Bowden, 2002). Ламотриджин во всех дозировках (100-400 мг/сутки) превосходил по эффективности плацебо, при этом более выраженный ответ на ламотриджин отмечался у пациентов с БД I типа. Однако в других контролируемых исследованиях ламотриджин при БД не имел каких-либо преимуществ по сравнению с плацебо (Calabrese, 2008). В последующем метаанализе ламотриджин показал превосходство над плацебо, особенно у больных с тяжелой депрессией (Geddes et al., 2009).
Ламотриджин безопасен и хорошо переносится пациентами. Его наиболее частый побочный эффект — головная боль, а частота инверсии аффекта сопоставима с таковой у плацебо. При быстром повышении доз препарата сыпь развивалась у 0,3 % пациентов, при медленном титровании доз ее частота снижалась до 0,01 %. В большинстве руководств ламотриджин, как литий и вальпроат, относится к препаратам первой линии при БД.
Другой антиконвульсант — топирамат привлекает к себе внимание в связи с потенциальной эффективностью при БД. В небольшом рандомизированном слепом исследовании у 36 амбулаторных больных БД добавление к нормотимической терапии вальпроатом или литием антиконвульсанта топирамата или антидепрессанта бупропиона обнаружена равная эффективность терапии с существенной редукцией депрессивной симптоматики уже через 2 недели лечения (McIntyre et al., 2002). Топирамат безопасен и хорошо переносится: его наиболее частым побочным эффектом является потеря веса (в среднем 5,8 кг в течение 8 недель.).
Однако для подтверждения его эффективности при БД требуются дополнительные исследования.
Эффективность при купировании БД еще одного антиконвульсанта — габапентина изучалась только в одном двойном слепом, сравнительном с ламотриджином перекрестном плацебо-контролируемом исследовании. При этом эффективность терапии в группе габапентина достоверно не отличалась от плацебо, и была ниже, чем у ламотриджина (26%, 19% и 45% соответственно) (Frye et al., 2000).