Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что агомелатин является антидепрессантом с умеренно выраженным тимоаналептическим эффектом и сбалансированным действием в отношении редукции симптоматики тревоги и заторможенности. При этом анксиолитический эффект обнаруживается в несколько более ранние сроки, чем стимулирующий. Препарат относительно более эффективен при первичном депрессивном эпизоде и обладает сопоставимой эффективностью при депрессии в рамках БАР и РД. Он примерно одинаково эффективен при различных синдромальных вариантах депрессии, в том числе при атипичных, что отличает его от классических антидепрессантов. При этом препарат более эффективен при меланхолическом варианте депрессивного синдрома по сравнению с другими вариантами. Агомелатин обладает хорошей переносимостью. Частота НЯ в настоящем исследовании не превышала уровень, который обычно наблюдается при применении плацебо (5-6%).Важным результатом исследования являются полученные данные о сопоставимости показателей эффективности агомелатина у больных с биполярной и рекуррентной депрессией, хотя диагноз БАР в настоящем исследовании оказался относительно прогностически неблагоприятным, что согласуется с результатами проведенного ранее исследования „РИТМ“ (Смулевич А. Б. с соавт., 2010).

Также важно, что эффективность агомелатина оказалась сопоставимой при атипичной депрессии и других вариантах депрессивного синдрома. Известно, что до настоящего времени не существует точных рекомендаций по лечению биполярной и атипичной депрессий. Клиническое действие антидепрессантов при биполярной депрессии изучено мало, а результаты существующих исследований ставят под сомнение их эффективность у этой категории больных. Терапия атипичной депрессии также представляет большие трудности, т. к. эффективность антидепрессантов при этом варианте депрессивного синдрома существенно ниже, чем при депрессиях другой типологии (Robinson D.S. с соавт.,1973; Paykel E.S. с соавт.,1994; Zisook В. с соавт., 1985; Liebowitz М. R. с соавт., 1988; Klein D. Е, 1993, Sotsky, 1999 и др.).

Анализ динамики показателей ШГ во всех выборках показывает, что редукция тревоги при лечении агомелатином всегда опережает редукцию заторможенности. Преобладание в спектре тимоаналептического действия агомелатина противотревожных свойств над активирующими также подтверждается анализом коэффициента редукции тревоги и заторможенности. Однако этот вывод правомерен только при обсуждении действия препарата на симптоматическом уровне. Данные о большей эффективности агомелатина при меланхолической и тоскливой депрессии, по сравнению с тревожной и другими вариантами депрессивного симптомокомлекса показывают, что эффективность препарата существенно различается в зависимости от типологии депрессии, т.е. на синдромальном уровне. Эти результаты указывают на то, что характеристика тимоаналептического спектра антидепрессанта не может быть основополагающей для формирования дифференцированных показаний к его назначению, а лишь является первичным ориентиром для выбора антидепрессанта. Вероятно, именно соматические симптомы депрессии (такие, как витальность, суточная ритмика, аппетит, расстройства сна) в большей степени связаны с хронобиологическими механизмами патогенеза депрессии, что объясняет большую эффективность агомелатина как антидепрессанта с хронобиотическими свойствами при тоскливой и меланхолической депрессиях в сравнении с другими феноменологическими вариантами.

Интересной находкой является факт, что раннее, в первые 7-14 дней, наступление эффекта терапии коррелировало с глобальной эффективностью препарата и достижением ремиссии. Этот результат, несомненно требует детального изучения и может стать основой для индивидуального раннего прогноза эффективности агомелатина.

Общие показатели эффективности агомелатина по результатам настоящего исследования оказались несколько ниже, чем в исследовании „РИТМ“ (Смулевич А. Б. с соавт., 2010), проведенном по аналогичному протоколу и, особенно, по сравнению с исследованием „ХРОНОС“ (Иванов С. В., 2009). Последнее легко объяснить, учитывая наблюдательный характер программы „ХРОНОС“ и использование в нем оценочных шкал врачами, не тренированными на проведение специфического интервьюирования по шкалам.

Расхождения в результатах с исследованием „РИТМ“ требует обсуждения. Их причины мы видим, прежде всего, в различии выборок больных, включенных в исследование. Так, в исследовании РИТМ по сравнению с настоящим исследованием пропорция больных с ДЭ была существенно более высокой: 24,5% против 14,3%. В настоящем исследовании подгруппа больных ДЭ отличалась по показателям эффективности от остальных подгрупп. Несмотря на то, что в ней было больше госпитализированных больных, чем в остальных подгруппах, эффект терапии был выше, чем в подгруппах БАР и РД (число респондеров составляло 62,5 % против 46,4 % при БАР и 45 % при РД). Однако эти доводы уязвимы в связи с малой численностью группы ДЭ в настоящем исследовании.

Другим возможным фактором, определяющим расхождение результатов, может быть различие использованных статистических методов. В настоящем исследовании показано, что показатели эффективности терапии меняются в зависимости от выбранного метода статистического анализа (LOCF и ОС). При этом анализ ОС дает более высокие значения этих показателей. Именно такая методика использовалась в исследовании „РИТМ», что в совокупности с особенностями выборки больных и могло привести к более высоким показателям эффективности препарата. Вместе с тем, исключение из анализа больных, выбывших вследствие отсутствия эффекта, которое используется в анализе ОС некорректно с методической точки зрения.

Эффективность агомелатина по результатам настоящего исследования оказалась сопоставимой с результатами проведенных ранее плацебо-контролируемых исследований. Так, в настоящем исследовании доля респондеров к концу 6-недельного курса терапии составила 48,2%, в исследовании Kennedy с соавт. (2006) — 49,1 %, ОНе с соавт. (2007) — 54,3%.

Крайне важным представляется, что раннее наступление эффекта агомелатина (более половины больных на 2-й неделе терапии), прослеженное в плацебо-контролируемых и сравнительных с венлафаксином и сертралином исследованиях, было обнаружено и в настоящем исследовании (32 % респондеров).

Изложенные выше полемические вопросы и определенные расхождения в результатах пострегистрационных отечественных и зарубежных исследований демонстрируют различия методологических подходов. Вероятно, таких расхождений можно было бы избежать при проведении исследований на более узких и гомогенных выборках больных, а также сравнительных исследований с активным контролем и плацебо. Последнее, в совокупности с детальной интерпретацией статистических результатов позволило бы точнее определить дифференцированные показания к назначению любого нового антидепрессанта.

Результаты настоящего исследования дают основания определить агомелатин как препарат с умеренно выраженным антидепрессивным действием и высокой переносимостью. Наличие у препарата хронобиотических свойств делают его уникальным в ряду других антидепрессантов. По своему тимоаналептическому спектру он является сбалансированным антидепрессантом в отношении редукции симптоматики тревоги и заторможенности, хотя его анксиолитическое действие развивается несколько раньше, чем стимулирующий эффект. Агомелатин обладает сопоставимой эффективностью при депрессиях в рамках БАР и РД, хотя он несколько более эффективен при первичном депрессивном эпизоде. Препарат примерно одинаково эффективен при различных синдромальных вариантах депрессии, в том числе при атипичных, что отличает его от традиционных антидепрессантов. Внедрение агомелатина в отечественную практику расширит арсенал средств терапии депрессивных состояний.

Литература

1. Вертоградова О. П. Депрессия (психопатология, патогенез)/под ред. проф. О.П. Вертоградовой//М., 1980, с. 9-15.
2. Иванов С. В. Вальдоксан (агомелатин) при терапии умеренных и тяжелых депрессий непсихотического уровня в амбулаторной и госпитальной практике (результаты Российского мультицентрового исследования „ХРОНОС“//Психиатрия и психофармакотерапия, 2009, № 6, с. 14-17.
3. Смулевич А. Б., Андрющенко А. В. Бескова Д. А. Терапия непсихотических депрессий антидепрессантом агомелатином (Вальдоксан): результаты наблюдательного многоцентрового исследования „РИТМ“//Психиатрия и психофармакотерапия, 2010, Том 12, № 4, с. 4-11.
4. Arendt J. Melatonin and its agonists: an update//Br. J. Psych, 2008, Vol. 193, p. 267-269.
5. Audinot V, Mailliet F, Lahaye-Brasseur C. et al. New selective ligands of human cloned melatonin MTt and MT2 receptors//Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 2003, Vol. 367, № 6, p. 553-61.
6. Guy W., Bonato R. CGI-Clinical Global Impression Manual for the ECDEU Assesment Battery//2 Rev. National Institute of Mental Health., Vol. 12, p. 1-6.
7. Hale A, Corral RM, Mencacci C, et al. Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, double-blind study//Int Clin Psychopharmacol., 2010, Vol. 25, № 6, p. 305-14.
8. Hamilton M. A. rating scale for depression//J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1960, Vol. 23, p. 56-62.
9. Kasper S, Hajak G, Wulff K, et al. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, doubleblind comparison with sertraline//J. Clin. Psychiatry, 2010, Vol. 71, p. 109-120.
10. Kennedy S. H., Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder//Eur Neuropsychopharmacol., 2006, Vol. 16, № 2, p. 93-100.
11. Kennedy S., Rizvi S., Fulton K. et al. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR//J. Clin. Psychopharmacol., 2008, Vol. 28, p. 329-333.
12. Klein D. F. The treatment of atypical depression//Eur. Psychiat., 1993, Vol. 8, № 5, p. 251-255.
13. Liebowitz M. R., Quitkin F. M., Stewart J. W., et al. Phenelzine versus imipramine in atypical depression. A preliminary report//Arch. Gen.Psychiatry, 1984, Vol. 41, N° 7, p. 669-77.
14. Lemoine, P, Guilleminault, C. & Alvarez, E. Improvement in subjective sleep in major depressivedisorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double blind comparison with vcnlafaxinc//J. Clin. Psychiatry, 2007, Vol. 68, p. 1723-1732.
15. Loo H, Hale A, D’Haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT2C antagonist, in the treatment of major depressive disorder: A placebo-controlled dose range study//Int Clin Psychopharmacol., 2002, Vol. 17, p. 239-247.
16. Kasper S, Hajak G, Wulff K, Hoogendijk WJ et al. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle and depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline//J. Clin. Psychiatry., 2010, Vol. 71, N° 2, p. 109-20.
17. Olie JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a МТ1/МТ2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder//Int J Neuropsychopharmacol., 2007, Vol. 10, p. 661-673
18. Paykel E. S. Clinical treatment MAOI and RIMAs in dysthymia//Spotlight.-Dysthymia in clinical practice., 1994, Vol. 383, p. 10-11.
19. Rizvi, S., Fulton, K., Rasmussen, J.A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine//XR.J. Clin. Psychopharmacol., 2008, Vol. 28, p. 329-333
20. Robinson D. S., Nies A., Ravaris C. L., Lamborn K. R. Monoamine oxidase inhibitor, phenelzine, in the treatment of depressive-anxiety states. A controlled clinical trial//Arch. Gen. Psychiatry, 1973, Vol. 29, p. 407-413.
21. Sotsky S.M., Simmens S.J. Pharmacotherapy response and diagnostic validity in atypical depression//J. Affect. Disord., 1999, Vol. 54, p. 237-247.
22. Spedding M, Jay T, Costa e Silva J, Perret L. A pathophysiological paradigm for the therapy of psychiatric disease//Nat Rev Drug Discov., 2005, Vol. 4, № 6, p. 467-76.
23. Turek FW, Gillette MU. Melatonin, sleep, and circadian rhythms: rationale for development of specific melatonin agonists//Sleep Med., 2004, Vol. 5, N° 6, p. 523-32.
24. Zisook S., Braff D. L., Click M. A. Monoamine oxidase inhibitors in the treatment of atypical depression//J. Clin. Psychopharmacol., 1985, Vol. 5, p. 131-137.