В статье отражены результаты открытого исследования препарата агомелатин при лечении умеренной и тяжелой депрессии в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР), биполярного аффективного расстройства (БАР) и при единичном депрессивном эпизоде. С целью уточнения спектра психотропной активности препарата также были проанализированы показатели эффективности для следующих субпопуляций больных: с атипичной депрессией (АТ) в сравнении с типичной (Т); с меланхолической депрессией в сравнении с немеланхолической (по критериям DSM-IV), с тоскливой, тревожной и заторможенной депрессией по отечественной классификации.
В открытое сравнительное исследование, длительностью 7 недель, было включено 56 пациентов (43 женщины (76,8%) и 13 мужчин (23,2%). Средний возраст пациентов составлял 40,66±13,23 лет. Суммарный балл шкалы Гамильтона для оценки выраженности депрессивной симптоматики (ШГ) на визите включения был < 20 у 19 больных, 20-25 — у 26, > 25 -у 9 больных. Среднее число депрессивных эпизодов в анамнезе составило 4,3 ±4,.2, длительность настоящего эпизода депрессии — 2,7±1,7 мес. У 21 (37,5%) депрессия синдромологически характеризовалась как атипичная, у 21 больного (37,5%) — как меланхолическая. В соответствии с отечественной классификацией больные распределялись по типологии депрессии следующим образом: 21 — тоскливая, 14 — заторможенная, 21 — тревожная. Основными критериями оценки эффективности терапии были число респондеров (больных с редукцией суммарного балла ШГ>50%), число больных, достигших ремиссии (суммарный балл ШГ<7) и редукция суммарного балла ШГ. Дополнительными критериями оценки были значение суммарного балла Госпитальной шкалы для оценки тревоги и депрессии (ГШТД), а также оценка по Шкале глобального клинического впечатления (ШГКВ). Для оценки характеристик сна использовалась шкала LEEDS.
При анализе данных 48,2 % больных к концу исследования эффект терапии соответствовал критериям респондера, у 44,6 % больных была достигнута ремиссия. Эффект терапии развивался достаточно быстро. Уже на 14-й день лечения 32,1% больных оказались респондерами (р<0,001), а на 21-й день 23,2% больных достигли ремиссии (р<0,001). Из числа пациентов с ранним ответом на терапию (20% редукция депрессивной симптоматики на 1-2 неделях терапии) 83,5% в последующем достигали ремиссии. Другими предикторами эффективности терапии агомелатином оказались более молодой возраст пациентов, меньшая тяжесть депрессивной симптоматики, наличие выраженных расстройств сна (ранняя и средняя инсомния), диагноз первичного депрессивного эпизода, атипичная структура депрессии, отсутствие фаз маниакального полюса в анамнезе.
Нежелательные явления в процессе исследования наблюдались у 28,6 % больных и в большинстве случаев не приводили к прерыванию терапии. Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что агомелатин является антидепрессантом с умеренно выраженным тимоаналептическим эффектом, сбалансированным действием в отношении редукции симптоматики тревоги и заторможенности и хорошей переносимостью. При этом анксиолитический эффект проявлялся в несколько более ранние сроки, чем стимулирующий. Препарат оказался относительно более эффективен при первичном депрессивном эпизоде и обладал сопоставимой эффективностью при депрессии в рамках БАР и РД. Он был примерно одинаково эффективен при различных синдромальных вариантах депрессии, в том числе при атипичных, что отличает его от классических антидепрессантов.
Вопросы терапии депрессии, без сомнения, стоят в ряду наиболее важных в психиатрии, учитывая большую распространенность заболевания, высокую частоту рецидивов, страдания пациентов и их родных, колоссальную смертность от суицидов, а также значительное экономическое бремя, которое оно накладывает на общество. Эти факторы определяют интенсивную разработку препаратов тимоаналептического действия, что, в свою очередь, определяет высокие требования к их эффективности и безопасности. Кроме того, внедрение в практику новых антидепрессантов ставит перед клиницистами задачу дифференцированного подхода к выбору препарата при депрессиях с различной клинической структурой.
До настоящего времени фармакологическое действие всех антидепрессантов базировалось на моноаминовой гипотезе депрессии. Однако развитие представлений о патогенезе депрессии стимулирует исследования в области патофизиологии и поиск новых веществ, действующих на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, нейропептидные рецепторы, а также препаратов, способствующих синтезу факторов роста и/или пролиферации клеток, которые можно было бы использовать в качестве антидепрессантов (Speckling М. et. al, 2005).
В клинических исследованиях получены доказательства того, что развитие депрессивных состояний тесно связано с десинхронизацией внутренних ритмов. Эти данные позволили сформулировать гипотезу о возможности достижения антидепрессивного эффекта за счет восстановления нормальных циркадианных ритмов (Turek F. et. al., 2004).
Одним из механизмов коррекции нарушенного циркадианного ритма является воздействие на мелатонинергические рецепторы (МТ1 и МТ2). В экспериментальных исследованиях показано, что стимуляция первых приводит к облегчению сна, вторых — к восстановлению биоритмов (Arendt J., 2008).
Эти теоретические воззрения легли в основу создания препарата агомелатин (Вальдоксан), механизм антидепрессивного действия которого обусловлен стимуляцией MT1 и МТ2-рецепторов с дополнительным антагонизмом в отношении 5-НТ2С-рецепторов и опосредованным увеличением содержания дофамина и норадреналина во фронтальной коре при отсутствии влияния на уровень внеклеточного серотонина и незначительным аффинитетом к другим рецепторам, (Audinot V., 2003).
Исходно агомелатин изучался в качестве хронобиотика. В экспериментальных исследованиях препарат продемонстрировал сходное с мелатонином действие на биоритмы и терморегуляцию (Audinot V. с соавт., 2003). Обнаружение у агомелатина антагонизма по отношению к серотониновым рецепторам 2 типа привлекло особое внимание к изучению его анксиолитического и антидепрессивного эффектов.
Эффективность агомелатина при лечении депрессий была доказана в трех плацебо-контролируемых исследованиях (Loo Н. с соавт., 2002;. Kennedy S. с соавт., 2006; Olie J. с соавт., 2007). Результаты сравнительных исследований агомелатина с другими антидепрессантами показали сопоставимость его эффективности с пароксетином, флуоксетином, сертралином и венлафаксином при 6-8 недельном курсе терапии (Kennedy S. с соавт., 2008; Lemoin Р. с соавт., 2007; Hale А. с соавт., 2010).
Появление нового антидепрессанта без прямого стимулирующего влияния на основные моноаминергические системы представляет не только теоретический, но и серьезный практический интерес, поскольку препарат с такими нейрохимическими свойствами может служить альтернативным средством терапии у многих депрессивных больных.
В России в последние годы проведены 2 широкомасштабных исследования эффективности и переносимости агомелатина при лечении депрессивных состояний — «Хронос» (Иванов С. В., 2009) и «Ритм» (Смулевич А. Б., с соавт., 2010). В обеих работах показана высокая эффективность и переносимость препарата. Так, число респондеров на 6-й неделе терапии в этих исследованиях составляло 81 % и 78,8%, а больных с ремиссией — 59% и 41,7%, соответственно (Смулевич А. Б. с соавт., 2010). Эти показатели оказались несколько более высокими, чем в международных плацебо-контролируемых исследованиях препарата (54,3 % респондеров) (Olie J. с соавт., 2007), хотя они сопоставимы с результатами двойных-слепых сравнительных с активным контролем исследований. Так, в сравнительном исследовании с венлафаксином число респондеров агомелатина составляло 76,4% (Kennedy S. с соавт., 2008.), а в сравнительном исследовании с сертралином — 70% (Kasper S. с соавт., 2010).
Целью настоящего исследования была оценка эффективности и безопасности препарата агомелатин (Вальдоксан) при лечении умеренной и тяжелой депрессии, а также уточнение спектра психотропной активности препарата и поиск клинических мишеней его действия.
Исследование было открытым. Длительность исследования составляла 7 недель (1 неделя — период «wash out» — для пациентов, принимавших психотропные препараты к моменту начала исследования и 6 недель активной терапии).
В исследование отбирались стационарные или амбулаторные пациенты в возрасте от 18 до 65 лет, подписавшие добровольное информированное согласие на участие в нем. Включались больные с диагнозами по Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10):
- единичный депрессивный эпизод — умеренной тяжести (F32.1, тяжелый без психотических симптомов (F32.2);
- рекуррентное депрессивное расстройство, текущий умеренный или тяжелый депрессивный эпизод без психотических симптомомов (F33.1 или F33.2);
- биполярное аффективное расстройство (F31), эпизод умеренной или тяжелой депрессии без психотических симптомов (F31.3) и (F31.4).
В момент включения суммарный балл по первым 17 пунктам шкалы Гамильтона (ШГ) для оценки выраженности депрессивной симптоматики (Hamilton М. с соавт., 1960) должен был быть не менее 17, оценка по шкале Глобального клинического впечатления (ШГКВ) (Guy W., 1976) — не менее 3.
Критериями исключения являлись острые и хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации; период беременности и лактации у женщин; высокий суицидальный риск; любые клинически значимые декомпенсированные заболевания почек, печени, сердечно-сосудистой, нервной систем; нарушения метаболизма или онкологические заболевания, эпилепсия, органические заболевания ЦНС, клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, установленные в период скрининга; лекарственная или алкогольная зависимость в анамнезе, участие в клинических исследованиях в течение последних трех месяцев, любой из перечисленных методов лечения в указанные временные интервалы до начала исследования: ингибиторы МАО — 2 недели; депо-формы нейролептиков — 4 недели.
В исследовании допускалось назначение снотворных препаратов для коррекции расстройств сна и анксиолитиков (за исключением алпразолама) при симптомах тревоги, которые могли привести к преждевременному прерыванию исследования. Проведение психотерапии не допускалось.
В ходе наблюдения выраженность депрессивной симптоматики регистрировалась с использованием ШГ для депрессии (17 пунктов), Госпитальной шкалы тревоги/депрессии (ГШТД), ШГКВ и опроснику по оценке качества сна (LEEDS) до назначения препарата (0 день), затем на 7-й, 14-й, 21-й, 28-й и 42-й дни терапии.
Проводилась также регистрация всех возникающих нежелательных явлений (НЯ) с указанием их степени тяжести, времени возникновения и продолжительности. К НЯ относилось любое неблагоприятное (с медицинской точки зрения) событие, произошедшее с больным, получавшим исследуемый препарат, вне зависимости от его причинной связи с ним. Все НЯ в случае их возникновения регистрировались при каждом визите и прослеживались до тех пор, пока они не исчезали или не были адекватно объяснены, даже после того, как прием исследуемого препарата данным больным был завершен.
Во время первого и заключительного визитов проводилось физикальное обследование, включая лабораторные анализы крови и мочи, ЭКГ, каждый визит измерялся вес тела, регистрировались жизненно важные показатели (АД и ЧСС).
Агомелатин назначался однократно, вечером, в дозе 25 мг/сут. При недостаточной эффективности препарата доза могла быть увеличена до 50 мг/сут, начиная с 7 дня терапии.
Основными критериями оценки эффективности терапии были число респондеров (больных с редукцией суммарного балла ШГ≥50 %), число больных, достигших ремиссии (суммарный балл ШГ≤7) и редукция суммарного балла ШГ. Дополнительными критериями оценки были значение суммарного балла ГШТД-Д и ГШТД-А, а также оценка по ШГКВ. Для оценки характеристик сна использовалась шкала LEEDS.
Для уточнения спектра тимоаналептического действия агомелатина использовался расчет коэффициента соотношения редукции тревоги и заторможенности на каждом визите (К = процентное изменение значения показателя тревоги/процентное изменение значения показателя заторможенности).
Статистический анализ данных, полученных в результате исследования, проводился в случае атипичного или неизвестного распределения с помощью непараметрических критериев х-квадрат, Мак-Немара, Вилкоксона, критерия знаков для анализа данных внутри групп, Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса и медианного критерия между группами. При нормальном распределении для анализа межгрупповых различий использовался однофакторный дисперсионнай анализ с апостериорными сравнениями по методу Даннета или t-критерий Стьюдента. Расчеты производились в стаистическом пакете SPSS 16.
Анализ результатов исследования проводился в различных статистических популяциях больных. Прежде всего анализировались показатели эффективности для всей группы в целом методами LOСF и ОС. Далее проводился сравнительный анализ в популяциях больных с различными диагнозами — биполярное аффективное расстройство (БАР), рекуррентное депрессивное расстройство (РД) и депрессивный эпизод (ДЭ). Кроме того, анализировались показатели эффективности для следующих субпопуляций больных:
- с атипичной депрессией (АТ) в сравнении с типичной (Т);
- с меланхолической депрессией в сравнении с немеланхолической (по критериям DSM-IV);
- с тоскливой, тревожной и заторможенной депрессией по отечественной классификации (Вертоградовой О. П, 1980; Снежневский А. В., 1983),
Характеристика материала. В исследование было включено 60 пациентов. 4 (6,7 %) больных не были включены в анализ в связи с выявленными отклонениями от протокола исследования:
- у 2 суммарный балл ШГ на визите включения оказался менее 17, 1 — страдал эпилепсией,
- у 1 — имело место онкологическое заболевание.
Таким образом, в анализ результатов исследования было включено 56 больных.
В анализируемой группе больных было 43 женщины (76,8%) и 13 мужчин (23,2%). Средний возраст пациентов составлял 40,66±13,23 лет. В группе было 13 госпитальных больных, 43 наблюдались амбулаторно. Суммарный балл ШГ на визите включения был < 20 у 19 больных, 20-25 — у 26, > 25 — у 9 больных.
Соотношение больных с разными диагнозами по МКБ-10 было следующим: РД — 20, БАР — 28, ДЭ — 8 больных. Средняя длительность заболевания составила 9,2±9,2 года. Среднее число депрессивных эпизодов в анамнезе составило 4,3+4,2. Длительность настоящего эпизода депрессии в среднем составила 2,7±1,7 мес. У 21 (37,5 %) из общего числа больных депрессия синдромологически характеризовалась как атипичная в соответствии с критериями DSM-IV. У 21 больного (37,5% из общего числа) структура депрессивного синдрома соответствовала критериям DSM-IV для меланхолической депрессии. В соответствии с отечественной классификацией больные распределялись по типологии депрессии следующим образом: 21 — тоскливая, 14 — заторможенная, 21 — тревожная.
Основные социодемографические и клинические показатели сравниваемых групп представлены в таблице 1.
По шкале ГШТД (депрессия) средний по группе балл на скрининговом визите был равен 12,0±3,6, на визите «включения» — 12,3±2,1, а по шкале ГШТД — (тревога) — 10,9±3,9 и 11,5±1,2 баллов, соответственно.
По ШГКВ тяжесть депрессии в большинстве случаев оценивалась как умеренная. На скрининговом визите средний по группе балл составлял 3,05±1,4, на визите включения — 3,09±0,3. Медикаментозное лечение текущего депрессивного эпизода до начала исследования проводилось 8 больным (14,2%).
Дозу 50 мг агомелатина в сутки принимали 34 (60,1 %) больных, остальные на протяжении всего исследования принимали дозу 25 мг/сут.
Завершило 6 недель исследования 40 больных. Основными причинами преждевременного выбывания из исследования были ухудшение состояния (9 больных), инверсия фазы (2 больных), отзыв согласия (5 больных) (табл. 2).
