При анализе данных по группе в целом были получены следующие результаты. К концу исследования у 27 (48,2 %) больных эффект терапии соответствовал критериям респондера, у 25 (44,6%) больных была достигнута ремиссия. Как видно из рисунка 1, эффект терапии развивался достаточно быстро.
Уже на 14-й день лечения 32,1 % больных оказались респондерами (р<0,001), а на 21-й день 13 (23,2 %) больных достигли ремиссии (р<0,001).
Рис. 1. Процентное соотношение респондеров и больных с ремиссией в процессе терапии агомелатином (вся группа LOCF)
Как уже упоминалось ранее, анализ показателей эффективности терапии проводился и использованием разных статистических методов в разных статистических популяциях больных. При анализе ОС показатели эффективности агомелатина оказались существенно более высокими, число респондеров составило 65 %, а больных с ремиссией — 52,5% (рис. 2).
В то же время при использовании анализа ОС снижалась статистическая значимость по сравнению с анализом ЮСЕ Именно в силу своей большей статистической мощности анализ LOCF используется при проведении международных исследований и является общепринятым. В связи с этим в настоящей статье в последующем будут приведены только те результаты, которые получены при анализе с использованием ЮСЕ
Как видно из рис. 1 и 2 отчетливая положительная динамика показателей эффективности терапии агомелатином наблюдалась, начиная со 2-й недели терапии. В то же время, клинически у большинства больных значительное улучшение самочувствия отмечалось уже в первую неделю лечения, и именно у этих больных в дальнейшем чаще всего формировалась ремиссия. В связи с этим представлялось интересным отдельно проанализировать динамику становления антидепрессивного эффекта исследуемого препарата. С этой целью был введен показатель 20 %-ной редукции суммарного балла ШГ и проанализировано число больных, достигавших этого показателя в разных точках терапии (рис. 3).
Рис. 2. Процентное соотношение респондеров и больных с ремиссией в процессе терапии агомелатином (ОС)
Как видно из рис. 3, уже в первую неделю лечения более чем у трети (32 %) больных отмечалась 20% редукция суммарного балла ШГ, а на 2-й неделе терапии число таких больных удвоилось (66 %). Из их числа 83,5 % — 64,9 % больных, соответственно, в последующем достигали ремиссии.
Число респондеров (50 %-я редукция суммарного балла по ШГ) также нарастало драматически в первые 2 недели лечения: от 1,8% (1 пациент) — на 1 неделе до 33% (17 пациентов) — на 2-й. Известно, что быстрое улучшение состояния больных депрессией в первые 2 недели лечения, как правило, связано с плацебо-эффектом и быстро утрачивается. Однако в настоящем исследовании у больного с респонсом на 1 неделе терапии и у 12 (70,6%) из 17 репондеров на 2-й неделе терапии в последующем была достигнута ремиссия (рис. 4).
Анализ динамики показателя «тяжесть заболевания» по ШГКВ также выявил достаточно быструю его редукцию. Статистически достоверная редукция среднего по группе значения этого показателя достигалась на 14-й день терапии с последующей поступательной редукцией его значений до окончания исследования (рис. 5).
Статистически достоверная (р≤0,05) редукция суммарного балла ШГ (вся группа, LOCF) имела место уже в первую неделю терапии, а в последующем на всем протяжении исследования статистическая значимость изменений этого показателя возрастала (рис. 6).
Рис. 4. Процент больных, достигших ремиссии на 42 день терапии, из числа 20%-х и 50%- х респондеров на 1-й и 2-й неделе терапии агомелатином
В процессе терапии агомелатином быстро и гармонично редуцировались расстройства сна. По ШГ уже на 7-й день терапии отмечалась статистически значимая редукция показателей пунктов «ранняя, средняя и поздняя бессонница» (рис. 7).
Анализ показателей сна по самоопроснику LEEDS продемонстрировал быстрое улучшение качества сна. Особенно значительными были изменения таких характеристик сна, как засыпание, непрерывность сна и пробуждение. Так, уже на 7-й день терапии более 50% больных отмечали «более легкое и быстрое засыпание», «более сильное желание заснуть, чем обычно», а также, «более освежающий сон» и «меньшее число пробуждений» (рис. 8-13). Следует отметить, что действие агомелатина на сон пациентов проявлялось по-разному. У ряда больных он оказывал непосредственный снотворный эффект уже после приема первой таблетки.
При этом лишь в единичных случаях наблюдалось утреннее последействие препарата, когда больные жаловались на состояние, сходное с «легким опьянением» на потяжении нескольких часов после пробуждения. Остальные же отмечали значительное улучшение качества сна и ощущение бодрости по утрам. У других больных на первом этапе приема препарата не происходило сокращение времени, необходимого для засыпания. Однако они отмечали, что несмотря на сохраняющиеся нарушения засыпания и сокращенную общую продолжительность сна, пробуждение становилось более легким, улучшалось самочувствие в утренние часы. У этих больных нарушения засыпания редуцировались постепенно на протяжении первых 10-14 дней терапии.
Рис. 8. «Засыпание легче, чем обычно» Динамика показателя 1 А шкалы LEEDS в процессе терапии агомелатином
Рис. 9 «Более сильное желание заснуть, чем обычно». Динамика показателя 1 С шкалы LEEDS
в процессе терапии агомелатином
Рис. 10 «Сон более освежающий, чем обычно». Динамика показателя 2 А шкалы LEEDS в процессе терапии агомелатином
Рис. 11. «Меньше пробуждений, чем обычно.
Динамика показателя 2 В шкалы LEEDS в процессе терапии агомелатином
Более трети больных на 7-й день терапии и более половины — на 14-й день отмечали, что пробуждение стало легче и быстрее, чем обычно (рис. 12, 13). Глобальное улучшение всех параметров сна при отсутствии выраженного гипнотического и седативного эффектов, по-видимому, связано с хронобиотическим действием препарата, реализуемым путем активации центральных мелатонинергических механизмов.
Рис. 12. „Пробуждение более легкое, чем обычно».
Динамика показателя 3 А шкалы LEEDS в процессе терапии агомелатином
Основной показатель ШГ „гипотимия“, определяющий степень выраженности измененного аффекта в структуре депрессивного синдрома, также подвергался быстрой редукции в процессе терапии. Статистическая значимость изменений этого показателя наступала уже на 7-й день лечения (рис. 14). Влияние агомелатина на базисный симптом депрессии, независимо от нормализации сна, позволяет рассматривать агомелатин как препарат, обладающий собственным тимоаналептическим эффектом.
Дополнительной шкалой для оценки динамики состояния пациента в данном исследовании была Госпитальная шкала тревоги и депрессии (ГШТД-Д и ГШТД-Т) (рис. 15).
Рис. 15. Динамика показателей Госпитальной шкалы тревоги и депрессии Гамильтона (LOCF) в процессе терапии агомелатином
Динамика уменьшения тревоги и депрессии по этой шкале была гармоничной и синхронной (рис. 16).
Статистическая достоверность редукции показателей тревоги и депрессии по ГШТД отмечалась на 2-й неделе терапии. Редукция тяжести состояния по этим шкалам была последовательной, и, в целом, не отличалась от таковой по ШГ.
Основные показатели, определяющие спектр психотропного действия антидепрессанта (психическая тревога и заторможенность), редуцировались достаточно равномерно, хотя статистическая значимость при редукции заторможенности наблюдалась несколько позже (21-й день терапии) по сравнению с симптомами психической тревоги (14-й день), что свидетельствует о сбалансированном характере тимоаналептического действия агомелатина с некоторым преобладанием анксиолитических свойств (рис. 17).
Интересным оказался тот факт, что быстро редуцировалась не только тревога (анксиолитический эффект агомелатина хорошо известен по ряду предыдущих работ), но и заторможенность. При анализе соотношения редукции тревоги и заторможенности, установлено, что практически на всем протяжении исследования коэффициент этого соотношения близок к значению 1, что также подтверждает факт сбалансированности тимоаналептического действия исследуемого препарата. На рис. 16 видно, что до 28 дня терапии К>1, что говорит о некотором преобладании редукции тревоги над редукцией заторможенности. В последующем это соотношение меняется (К≤1), а значит активирующий эффект препарата на этом этапе терапии нарастает.
Эти данные согласуются с анализом динамики показателя „работоспособность и активность», статистическая значимость изменений которого наблюдается уже на 7-й день терапии, однако именно после 28 дня происходит наиболее очевидная редукция этого показателя (рис. 18).
Таким образом, анализ результатов исследования, проведенный по всей группе, демонстрирует отчетливый антидепрессивный эффект агомелатина и позволяет характеризовать его как антидепрессант сбалансированного действия.
Известно, что эффективность антидепрессантов существенно различается при депрессиях различной типологии, а также при депрессиях, развивающихся в рамках различных диагностических категорий аффективных расстройств. В связи с этим, учитывая разнородность анализируемой выборки депрессивных больных, представляется интересным сравнительный анализ особенностей клинического действия агомелатина при депрессиях в рамках БАР, РД, ДЭ, а также при депрессиях различной типологии.
