Эффективность и переносимость агомелатина при депрессивных состояниях


В статье отражены результаты открытого исследования препарата агомелатин при лечении умеренной и тяжелой депрессии в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР), биполярного аффективного расстройства (БАР) и при единичном депрессивном эпизоде. С целью уточнения спектра психотропной активности препарата также были проанализированы показатели эффективности для следующих субпопуляций больных: с атипичной депрессией (АТ) в сравнении с типичной (Т); с меланхолической депрессией в сравнении с немеланхолической (по критериям DSM-IV), с тоскливой, тревожной и заторможенной депрессией по отечественной классификации.

В открытое сравнительное исследование, длительностью 7 недель, было включено 56 пациентов (43 женщины (76,8%) и 13 мужчин (23,2%)). Средний возраст пациентов составлял 40,66±13,23 лет. Суммарный балл шкалы Гамильтона для оценки выраженности депрессивной симптоматики (ШГ) на визите включения был < 20 у 19 больных, 20-25 — у 26, > 25 -у 9 больных. Среднее число депрессивных эпизодов в анамнезе составило 4,3 ±4,.2, длительность настоящего эпизода депрессии — 2,7±1,7 мес. У 21 (37,5%) депрессия синдромологически характеризовалась как атипичная, у 21 больного (37,5%) — как меланхолическая. В соответствии с отечественной классификацией больные распределялись по типологии депрессии следующим образом: 21 — тоскливая, 14 — заторможенная, 21 — тревожная. Основными критериями оценки эффективности терапии были число респондеров (больных с редукцией суммарного балла ШГ>50%), число больных, достигших ремиссии (суммарный балл ШГ<7) и редукция суммарного балла ШГ. Дополнительными критериями оценки были значение суммарного балла Госпитальной шкалы для оценки тревоги и депрессии (ГШТД), а также оценка по Шкале глобального клинического впечатления (ШГКВ). Для оценки характеристик сна использовалась шкала LEEDS.

При анализе данных 48,2 % больных к концу исследования эффект терапии соответствовал критериям респондера, у 44,6 % больных была достигнута ремиссия. Эффект терапии развивался достаточно быстро. Уже на 14-й день лечения 32,1% больных оказались респондерами (р<0,001), а на 21-й день 23,2% больных достигли ремиссии (р<0,001). Из числа пациентов с ранним ответом на терапию (20% редукция депрессивной симптоматики на 1-2 неделях терапии) 83,5% в последующем достигали ремиссии. Другими предикторами эффективности терапии агомелатином оказались более молодой возраст пациентов, меньшая тяжесть депрессивной симптоматики, наличие выраженных расстройств сна (ранняя и средняя инсомния), диагноз первичного депрессивного эпизода, атипичная структура депрессии, отсутствие фаз маниакального полюса в анамнезе.

Нежелательные явления в процессе исследования наблюдались у 28,6 % больных и в большинстве случаев не приводили к прерыванию терапии. Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что агомелатин является антидепрессантом с умеренно выраженным тимоаналептическим эффектом, сбалансированным действием в отношении редукции симптоматики тревоги и заторможенности и хорошей переносимостью. При этом анксиолитический эффект проявлялся в несколько более ранние сроки, чем стимулирующий. Препарат оказался относительно более эффективен при первичном депрессивном эпизоде и обладал сопоставимой эффективностью при депрессии в рамках БАР и РД. Он был примерно одинаково эффективен при различных синдромальных вариантах депрессии, в том числе при атипичных, что отличает его от классических антидепрессантов.

Вопросы терапии депрессии, без сомнения, стоят в ряду наиболее важных в психиатрии, учитывая большую распространенность заболевания, высокую частоту рецидивов, страдания пациентов и их родных, колоссальную смертность от суицидов, а также значительное экономическое бремя, которое оно накладывает на общество. Эти факторы определяют интенсивную разработку препаратов тимоаналептического действия, что, в свою очередь, определяет высокие требования к их эффективности и безопасности. Кроме того, внедрение в практику новых антидепрессантов ставит перед клиницистами задачу дифференцированного подхода к выбору препарата при депрессиях с различной клинической структурой.

До настоящего времени фармакологическое действие всех антидепрессантов базировалось на моноаминовой гипотезе депрессии. Однако развитие представлений о патогенезе депрессии стимулирует исследования в области патофизиологии и поиск новых веществ, действующих на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, нейропептидные рецепторы, а также препаратов, способствующих синтезу факторов роста и/или пролиферации клеток, которые можно было бы использовать в качестве антидепрессантов (Speckling М. et. al, 2005).

В клинических исследованиях получены доказательства того, что развитие депрессивных состояний тесно связано с десинхронизацией внутренних ритмов. Эти данные позволили сформулировать гипотезу о возможности достижения антидепрессивного эффекта за счет восстановления нормальных циркадианных ритмов (Turek F. et. al., 2004).

Одним из механизмов коррекции нарушенного циркадианного ритма является воздействие на мелатонинергические рецепторы (МТ1 и МТ2). В экспериментальных исследованиях показано, что стимуляция первых приводит к облегчению сна, вторых — к восстановлению биоритмов (Arendt J., 2008).

Эти теоретические воззрения легли в основу создания препарата агомелатин (Вальдоксан), механизм антидепрессивного действия которого обусловлен стимуляцией MT1 и МТ2-рецепторов с дополнительным антагонизмом в отношении 5-НТ2С-рецепторов и опосредованным увеличением содержания дофамина и норадреналина во фронтальной коре при отсутствии влияния на уровень внеклеточного серотонина и незначительным аффинитетом к другим рецепторам, (Audinot V., 2003).

Исходно агомелатин изучался в качестве хронобиотика. В экспериментальных исследованиях препарат продемонстрировал сходное с мелатонином действие на биоритмы и терморегуляцию (Audinot V. с соавт., 2003). Обнаружение у агомелатина антагонизма по отношению к серотониновым рецепторам 2 типа привлекло особое внимание к изучению его анксиолитического и антидепрессивного эффектов.

Эффективность агомелатина при лечении депрессий была доказана в трех плацебо-контролируемых исследованиях (Loo Н. с соавт., 2002;. Kennedy S. с соавт., 2006; Olie J. с соавт., 2007). Результаты сравнительных исследований агомелатина с другими антидепрессантами показали сопоставимость его эффективности с пароксетином, флуоксетином, сертралином и венлафаксином при 6-8 недельном курсе терапии (Kennedy S. с соавт., 2008; Lemoin Р. с соавт., 2007; Hale А. с соавт., 2010).

Появление нового антидепрессанта без прямого стимулирующего влияния на основные моноаминергические системы представляет не только теоретический, но и серьезный практический интерес, поскольку препарат с такими нейрохимическими свойствами может служить альтернативным средством терапии у многих депрессивных больных.

В России в последние годы проведены 2 широкомасштабных исследования эффективности и переносимости агомелатина при лечении депрессивных состояний — «Хронос» (Иванов С. В., 2009) и «Ритм» (Смулевич А. Б., с соавт., 2010). В обеих работах показана высокая эффективность и переносимость препарата. Так, число респондеров на 6-й неделе терапии в этих исследованиях составляло 81 % и 78,8%, а больных с ремиссией — 59% и 41,7%, соответственно (Смулевич А. Б. с соавт., 2010). Эти показатели оказались несколько более высокими, чем в международных плацебо-контролируемых исследованиях препарата (54,3 % респондеров) (Olie J. с соавт., 2007), хотя они сопоставимы с результатами двойных-слепых сравнительных с активным контролем исследований. Так, в сравнительном исследовании с венлафаксином число респондеров агомелатина составляло 76,4% (Kennedy S. с соавт., 2008.), а в сравнительном исследовании с сертралином — 70% (Kasper S. с соавт., 2010).

Целью настоящего исследования была оценка эффективности и безопасности препарата агомелатин (Вальдоксан) при лечении умеренной и тяжелой депрессии, а также уточнение спектра психотропной активности препарата и поиск клинических мишеней его действия.

Исследование было открытым. Длительность исследования составляла 7 недель (1 неделя — период «„wash out“» — для пациентов, принимавших психотропные препараты к моменту начала исследования и 6 недель активной терапии).

В исследование отбирались стационарные или амбулаторные пациенты в возрасте от 18 до 65 лет, подписавшие добровольное информированное согласие на участие в нем. Включались больные с диагнозами по Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10): единичный депрессивный эпизод — умеренной тяжести (F32.1, тяжелый без психотических симптомов (F32.2); рекуррентное депрессивное расстройство, текущий умеренный или тяжелый депрессивный эпизод без психотических симптомомов (F33.1 или F33.2); биполярное аффективное расстройство (F31), эпизод умеренной или тяжелой депрессии без психотических симптомов (F31.3) и (F31.4). В момент включения суммарный балл по первым 17 пунктам шкалы Гамильтона (ШГ) для оценки выраженности депрессивной симптоматики (Hamilton М. с соавт., 1960) должен был быть не менее 17, оценка по шкале Глобального клинического впечатления (ШГКВ) (Guy W., 1976) — не менее 3.

Критериями исключения являлись острые и хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации; период беременности и лактации у женщин; высокий суицидальный риск; любые клинически значимые декомпенсированные заболевания почек, печени, сердечно-сосудистой, нервной систем; нарушения метаболизма или онкологические заболевания, эпилепсия, органические заболевания ЦНС, клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, установленные в период скрининга; лекарственная или алкогольная зависимость в анамнезе, участие в клинических исследованиях в течение последних трех месяцев, любой из перечисленных методов лечения в указанные временные интервалы до начала исследования: ингибиторы МАО — 2 недели; депо-формы нейролептиков — 4 недели.

В исследовании допускалось назначение снотворных препаратов для коррекции расстройств сна и анксиолитиков (за исключением алпразолама) при симптомах тревоги, которые могли привести к преждевременному прерыванию исследования. Проведение психотерапии не допускалось.

В ходе наблюдения выраженность депрессивной симптоматики регистрировалась с использованием ШГ для депрессии (17 пунктов), Госпитальной шкалы тревоги/депрессии (ГШТД), ШГКВ и опроснику по оценке качества сна (LEEDS) до назначения препарата (0 день), затем на 7-й, 14-й, 21-й, 28-й и 42-й дни терапии.

Проводилась также регистрация всех возникающих нежелательных явлений (НЯ) с указанием их степени тяжести, времени возникновения и продолжительности. К НЯ относилось любое неблагоприятное (с медицинской точки зрения) событие, произошедшее с больным, получавшим исследуемый препарат, вне зависимости от его причинной связи с ним. Все НЯ в случае их возникновения регистрировались при каждом визите и прослеживались до тех пор, пока они не исчезали или не были адекватно объяснены, даже после того, как прием исследуемого препарата данным больным был завершен.

Во время первого и заключительного визитов проводилось физикальное обследование, включая лабораторные анализы крови и мочи, ЭКГ, каждый визит измерялся вес тела, регистрировались жизненно важные показатели (АД и ЧСС).

Агомелатин назначался однократно, вечером, в дозе 25 мг/сут. При недостаточной эффективности препарата доза могла быть увеличена до 50 мг/сут, начиная с 7 дня терапии.

Основными критериями оценки эффективности терапии были число респондеров (больных с редукцией суммарного балла ШГ≥50 %), число больных, достигших ремиссии (суммарный балл ШГ≤7) и редукция суммарного балла ШГ. Дополнительными критериями оценки были значение суммарного балла ГШТД-Д и ГШТД-А, а также оценка по ШГКВ. Для оценки характеристик сна использовалась шкала LEEDS.

Для уточнения спектра тимоаналептического действия агомелатина использовался расчет коэффициента соотношения редукции тревоги и заторможенности на каждом визите (К = процентное изменение значения показателя тревоги/процентное изменение значения показателя заторможенности).

Статистический анализ данных, полученных в результате исследования, проводился в случае атипичного или неизвестного распределения с помощью непараметрических критериев х-квадрат, Мак-Немара, Вилкоксона, критерия знаков для анализа данных внутри групп, Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса и медианного критерия между группами. При нормальном распределении для анализа межгрупповых различий использовался однофакторный дисперсионнай анализ с апостериорными сравнениями по методу Даннета или t-критерий Стьюдента. Расчеты производились в стаистическом пакете SPSS 16.

Анализ результатов исследования проводился в различных статистических популяциях больных. Прежде всего анализировались показатели эффективности для всей группы в целом методами LOСF и ОС. Далее проводился сравнительный анализ в популяциях больных с различными диагнозами — биполярное аффективное расстройство (БАР), рекуррентное депрессивное расстройство (РД) и депрессивный эпизод (ДЭ). Кроме того, анализировались показатели эффективности для следующих субпопуляций больных:

  • с атипичной депрессией (АТ) в сравнении с типичной (Т);
  • с меланхолической депрессией в сравнении с немеланхолической (по критериям DSM-IV);
  • с тоскливой, тревожной и заторможенной депрессией по отечественной классификации (Вертоградовой О. П, 1980; Снежневский А. В., 1983),

Характеристика материала. В исследование было включено 60 пациентов. 4 (6,7 %) больных не были включены в анализ в связи с выявленными отклонениями от протокола исследования: у 2 суммарный балл ШГ на визите включения оказался менее 17, 1 — страдал эпилепсией, у 1 — имело место онкологическое заболевание. Таким образом, в анализ результатов исследования было включено 56 больных.

В анализируемой группе больных было 43 женщины (76,8%) и 13 мужчин (23,2%). Средний возраст пациентов составлял 40,66±13,23 лет. В группе было 13 госпитальных больных, 43 наблюдались амбулаторно. Суммарный балл ШГ на визите включения был < 20 у 19 больных, 20-25 — у 26, > 25 — у 9 больных.

Соотношение больных с разными диагнозами по МКБ-10 было следующим: РД — 20, БАР — 28, ДЭ — 8 больных. Средняя длительность заболевания составила 9,2±9,2 года. Среднее число депрессивных эпизодов в анамнезе составило 4,3+4,2. Длительность настоящего эпизода депрессии в среднем составила 2,7±1,7 мес. У 21 (37,5 %) из общего числа больных депрессия синдромологически характеризовалась как атипичная в соответствии с критериями DSM-IV. У 21 больного (37,5% из общего числа) структура депрессивного синдрома соответствовала критериям DSM-IV для меланхолической депрессии. В соответствии с отечественной классификацией больные распределялись по типологии депрессии следующим образом:

21 — тоскливая, 14 — заторможенная, 21 — тревожная.

Основные социодемографические и клинические показатели сравниваемых групп представлены в таблице 1.

Таблица 1. Социально-демографические характеристики больных по различным диагнозам

Таблица 1. Социально-демографические характеристики больных по различным диагнозам

По шкале ГШТД (депрессия) средний по группе балл на скрининговом визите был равен 12,0±3,6, на визите «включения» — 12,3±2,1, а по шкале ГШТД — (тревога) — 10,9±3,9 и 11,5±1,2 баллов, соответственно.

По ШГКВ тяжесть депрессии в большинстве случаев оценивалась как умеренная. На скрининговом визите средний по группе балл составлял 3,05±1,4, на визите включения — 3,09±0,3. Медикаментозное лечение текущего депрессивного эпизода до начала исследования проводилось 8 больным (14,2%).

Дозу 50 мг агомелатина в сутки принимали 34 (60,1 %) больных, остальные на протяжении всего исследования принимали дозу 25 мг/сут.

Завершило 6 недель исследования 40 больных. Основными причинами преждевременного выбывания из исследования были ухудшение состояния (9 больных), инверсия фазы (2 больных), отзыв согласия (5 больных) (табл. 2).

Таблица 2. Причины преждевременного выбывания больных из исследования

Таблица 2. Причины преждевременного выбывания больных из исследования

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.