В статье представлены результаты исследования, в котором изучалось эффективность циклической ТМС левой дорсолатеральной префронтальной коры при депрессии у больных шизофренией. Исследование показало, что циклическая ТМС по своим тимоаналептическим свойствам не уступает традиционным методам психофармакотерапии этих состояний. Число респондеров в группе ТМС составило 62,5 % против 52,9 % в контрольной группе. К особенностям действия ТМС у данной категории больных можно отнести хорошую переносимость, более быстрое развитие антидепрессивного эффекта и более выраженную редукцию негативных симптомов по сравнению с контрольной группой.

Введение

Депрессия, наряду с негативными симптомами, является одним из важнейших дезадаптирующих факторов у больных шизофренией, что в значительной степени снижает качество жизни и прогноз заболевания в целом (Narvaez J. М. et al., 2008; Tollefson G. D. et al., 1999) . Депрессии при шизофрении ассоциированы с более частыми госпитализациями, а также с повышенным суицидальным риском (Addington D. Е. et al., 1992; Kim J. H. et al., 2010; Simms J. et al., 2007). В многочисленных популяционных исследованиях показана достаточно высокая распространенность аффективной патологии при шизофрении, что позволяет считать депрессию одним из осевых симптомов заболевания (McGlashan Т. Н. et al., 1976; Siris S. G., 1991; 2000) . Так, по данным Martin et al., до 60 % пациентов с верифицированным диагнозом шизофрении переносят хотя бы один эпизод развернутой депрессии (Martin R. L. et al., 1985). Ряд исследований показал эффективность тимоаналептической фармакотерапии в лечении депрессий при шизофрении с использованием таких групп препаратов как трициклические антидепрессанты (ТЦА) (Siris S. G. et al., 1982; 1994), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (Kirli S. et al., 1998; Micallef J. et al., 2006), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (Mazeh D. et al., 1999; Zink M., 2006). Вместе с тем, проблема терапевтической резистентности, особенно при постпсихотических депрессиях, остается весьма актуальной, что определяет интерес к нелекарственным методам лечения (Мосолов С. Н., 1995). Одним из них является транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС), представляющая собой метод локальной безэлектродной стимуляции коры головного мозга переменным магнитным полем высокой интенсивности. Эффективность и безопасность ТМС позволила в ряде стран (США, Канада, Израиль и др.) включить эту методику в стандарты терапии депрессии (Holtzheimer Р. Е. et al., 2001). В тоже время данные о применении ТМС при шизофрении ограничены и противоречивы. В одних исследованиях улучшение наблюдалось преимущественно в отношении негативных симптомов, тогда как симптомы депрессии и тревоги практически не менялись (Cohen Е. et al., 1999; Nahas Z. et al., 1999; Prikryl R. et al., 2007; Rollnik J. D. et al., 2000). В других же, в которых изучалось влияние ТМС на негативные симптомы, не было выявлено достоверных отличий в сравнении с плацебо (Novak Т. et al., 2006). Наиболее выраженный тимоаналептический эффект отмечается при высокочастотной циклической ТМС в проекции левой дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПК). Дисфункция именно этого отдела мозга, описанная в литературе как феномен гипофронтальности, предположительно ответственна за развитие депрессии, негативных симптомов и когнитивного дефицита при шизофрении (Goldman-Rakic P.S. et al., 1997; Hirao K. et al., 2008; Seamans J. K. et al., 2004). Целью настоящего исследования являлось изучение влияния высокочастотной ТМС левой ДЛПК на депрессивную и негативную симптоматику у больных шизофренией.

Материал и методы исследования

В исследование было включено 66 больных шизофренией (МКБ-10) в возрасте от 17 до 65 лет. Все пациенты были вне обострения психотической симптоматики и были оценены не менее чем в 6 баллов по Шкале депрессии при шизофрении Калгари (CDSS) (D. and J. Addington, 1992), что свидетельствовало о наличии очерченной депрессии. У всех исследуемых негативная симптоматика преобладала над позитивной (средний композитный индекс PANSS составлял — 10,9±4,6). К критериям исключения относились судорожные припадки в анамнезе, текущий органический процесс, а также другие противопоказания для проведения ТМС. Все больные находились на стабильной нейролептической терапии за 2 недели до начала и на протяжении всего исследования, в большинстве случаев (90,9 %) применялись атипичные антипсихотики (АП). У исследуемых пациентов клинически значимой экстрапирамидной симптоматики не выявлялось. Исходя из целей и задач исследования, больные были разделены на 2 терапевтические группы. Пациентам первой группы проводился курс ТМС левой ДЛПК на аппарате «Нейро-МС» (Нейрософт, Иваново) с амплитудой равной моторному порогу, частотой 15 Гц, трейнами по 6 секунд и интервалами между трейнами в 60 секунд. Число трейнов за процедуру составляло 20 (1800 импульсов). Процедуры проводились ежедневно с перерывами на выходные, число процедур за курс составляло 15-20. В этой группе применение антидепрессантов (АД) было исключено на протяжении всего исследования. Больным второй группы проводилась адекватная психофармакотерапия с использованием антидепрессантов. Выбор препарата и подбор дозировки был индивидуальным. Эта группа являлась активным контролем для первой группы. Распределение в группы было рандомизированным. Все пациенты еженедельно оценивались по CDSS, шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS), шкале общего клинического впечатления (CGI-S). Оценка эффективности терапии в обеих группах проводилась в конце 3-й недели терапии, что соответствовало окончанию курса ТМС. За критерий эффективности была принята 50 % редукция показателей по шкале CDSS. Период последующего наблюдения составлял 2 недели. В представленной таблице 1 приведены основные характеристики групп на момент включения в исследование. Значимых различий по основным клинико-демографическим показателям между группами на момент начала исследования не отмечалось.

Во время исследования из 1-й группы (АП+ТМС) выбыло 3 больных (9,4 %) по следующим причинам: нарастание тяжести депрессивной симптоматики (1 пациент на 2 визите), обострение психотической симптоматики (1 пациент на 2 визите), стойкие головные боли (1 пациент на 3 визите). Из 2-й группы (АП+АД) также выбыло 3 больных (8,8%), 2 пациента выбыло на 2 визите по причине гастроинтестинальных побочных эффектов (оба больных получали СИОЗС), 1 пациент выбыл по причине обострения продуктивной симптоматики. Пропущенные данные восполнялись методом LOCF.

Таблица 1. Характеристики групп на момент включения в исследование по основным демографическим и психометрическим показателям

С целью статистической обработки данных использовалась программа STATISTICA 6.0. Для оценки статистической достоверности изменений показателей внутри групп применялся тест согласованных пар Уилкоксона. Для определения достоверности межгрупповых различий показателей использовался U-критерий Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Число респондеров с 50 % редукцией показателей по шкале CDSS составило в 1-й группе (АП+ТМС) 20 больных (62,5%), во 2-й группе (АП+АД) 18 больных (52,9%). В группе ТМС депрессивные симптомы редуцировались несколько быстрее, чем в контрольной группе. Так, после первой недели терапии редукция общего балла по шкале CDSS в группе ТМС составила 39,4% против 34,6% в контрольной группе. После второй недели терапии эти различия были более существенными 53,2 % и 42,2 % соответственно. Однако в группе ТМС после двух недель терапии можно было наблюдать некоторое истощение эффекта и увеличение суммарного балла CDSS на 5,6 % к 3-й неделе терапии по сравнению со 2-й. Таким образом, к окончанию курса ТМС редукция общего балла CDSS в 1-й группе (АП+ТМС) составила 50,6%, в контрольной группе (АП+АД) этот показатель к концу 3-й недели терапии составил 47,4 %. Внутригрупповые изменения по шкале CDSS были статистически значимыми (р<0,05 по тесту согласованных пар Уилкоксона), однако межгрупповые различия статистической значимости не имели и прослеживались на уровне тенденций. На представленном рисунке 1 приведена динамика общего балла по шкале CDSS в процессе терапии в 1-й (АП+ТМС) и 2-й (АП+АД) группах.

Следует отметить, что эффект ТМС был недостаточно стойким, так у 35 % респондеров (7 больных) отмечался частичный возврат депрессивной симптоматики в период последующего 2-х недельного наблюдения. В контрольной группе эффект терапии был более стойким, только у 3 больных (16,7% респондеров) отмечался возврат депрессивных симптомов.

Если в группе ТМС анксиолитический эффект преобладал над стимулирующим, то в контрольной группе тимоаналептический эффект терапии был сбалансированным, хотя и менее сильным по влиянию как на тревогу, так и на моторную заторможенность. Редукция указанных выше психопатологических симптомов по PANSS составила 35,8% и 30,6% в группе ТМС, в контрольной группе она составила 27,1 % и 27,3%.

Анализ эффективности терапии в зависимости от тяжести депрессии показал, что ТМС более эффективна при лечении тяжелых депрессий (CDSS>11), по сравнению с адекватной психофармакотерапией. Число респондеров у этой категории больных составило 58,8 % (10 пациентов из 17) в группе ТМС против 50 % (8 пациентов из 16) в контрольной группе.

Для оценки динамики основных симптомов заболевания у исследуемых пациентов использовалась шкала PANSS. В обеих группах отмечалась статистически достоверная редукция суммарного балла по этой шкале, которая составила 17,2% в 1-й (АП+ТМС) и 11,3% в контрольной (АП+АД) группе. Уменьшение выраженности психопатологической симптоматики по шкале PANSS в обеих группах было связано преимущественно с редукцией негативных симптомов и уменьшением показателей по шкале общей психопатологии, в то время как фоновый удельный вес продуктивных расстройств и их изменения в процессе терапии были менее существенны.

По негативной подшкале PANSS различия в динамике между группами были более выраженными. Так в группе ТМС редукция этого показателя составила 15,5 % против 5,8% в контрольной группе. Однако, следует заметить, что редукция негативной симптоматики была более существенной у респондеров и коррелировала с уменьшением выраженности депрессии по CDSS. Редукция балла по негативной подшкале PANSS у респондеров в группе ТМС составила 24,4 %, в то время как у нонреспондеров этот показатель составил всего 6,2 %. В контрольной группе прослеживались аналогичные тенденции, редукция балла по негативной подшкале PANSS у респондеров и нонреспондеров составила 8,2 % против 3,1 % соответственно. Исходя из этого можно предположить, что ТМС и тимоаналептичес-кая фармакотерапия оказывают влияние преимущественно на вторичную негативную симптоматику, ассоциированную с депрессией. Тем не менее тимоаналептический эффект ТМС сопровождается более выраженным антинегативным действием, по сравнению с терапией в контрольной группе. Для оценки связи между редукцией негативной симптоматики по PANSS и изменениями степени выраженности депрессии по шкале CDSS был использован метод ранговой корреляции Спирмена. Коэффициент корреляции в 1-й группе (АП+ТМС) составил 0,709 (р<0,001), что указывает на высокую степень взаимосвязи динамики этих психометрических показателей. Во 2-й группе этот коэффициент составил 0,433 (р<0,05), что говорит об умеренной корреляции редукции негативной симптоматики и депрессии. Полученные данные не позволяют говорить о влиянии терапии на первичную негативную симптоматику ни в одной из групп. Следует отметить, что дизайн исследования не был рассчитан на оценку первичной негативной симптоматики, т. к. все исследуемые больные имели клинически очерченную депрессию, которая вносила существенный вклад в оценку выраженности негативных расстройств.

Изменения показателей по негативной подшкале PANSS внутри групп обладали статистической значимостью (р<0,05), межгрупповые различия прослеживались на уровне тенденций. На приведенном рисунке 2 представлена сравнительная динамика показателей по негативной подшкале PANSS в исследуемых терапевтических группах.

Рис. 2. Динамика негативных симптомов по PANSS в терапевтических группах

Анализ динамики оценок всех пунктов негативной подшкалы PANSS по отдельности показал, что в 1-й группе (АП+ТМС) статистически достоверная редукция (р<0,05) отмечалась в отношении каждого из симптомов, в контрольной группе только в отношении следующих: «Притупленный аффект», «Эмоциональная отгороженность», «Трудности в общении», «Пассивно-апатическая социальная отгороженность». Межгрупповые различия статистической значимости не достигали и прослеживались на уровне тенденций. В 1-й группе (АП+ТМС) наибольшей редукции подверглись следующие симптомы: «Трудности в общении» — 21,6%, «Эмоциональная отгороженность» — 19,2%, «Притупленный аффект» — 17,6%; во 2-й группе (АП+АД): «Пассивно-апатическая социальная отгороженность» — 12,2 %. Таким образом, прослеживается тенденция о большем влиянии ТМС на эмоциональную составляющую негативного симптомокомплекса, а тимоаналептической фармакотерапии на волевую. Также обращает на себя внимание статистически значимое улучшение в сфере мышления в группе ТМС, отсутствующее в контрольной группе. Эти данные соотносятся с положительным влиянием ТМС на когнитивные функции у больных с резистентными депрессиями, выявленным в исследовании Пуговкиной О.Д. (Пуговкина О.Д. с соавт., 2006). На приведенном рисунке 3 показана степень редукции каждого из негативных симптомов PANSS в исследуемых группах.
В отношении продуктивных симптомов по PANSS статистически значимые изменения прослеживались только в группе ТМС и выражались в уменьшении среднего балла по указанной подшкале на 17,4 % к окончанию курса терапии. В тоже время следует отметить, что в первые дни курса ТМС у некоторых больных отмечалось усиление беспокойства, возбуждения, а также бреда и галлюцинаций. В связи с этим необходимо тщательное наблюдение за пациентом в начале курса ТМС с возможным симптоматическим использованием седативных препаратов. Исходя из этих соображений, следует избегать ТМС у больных с высоким риском агрессивного и аутоагрессивного поведения.

Переносимость терапии в обеих группах была сопоставимой. В контрольной группе характер нежелательных явлений определялся классом, к которому принадлежал назначаемый антидепрессант. В случае применения СИОЗС и СИОЗСН преобладали гастроинтестинальные побочные эффекты (тошнота, снижение аппетита, диарея), в случае ТЦА кардиологические и холинолитические побочные эффекты (тахикардия, сухость во рту). Наиболее частыми побочными эффектами ТМС были болезненные ощущения во время первых процедур, к которым больные быстро адаптировались (90,6 %). Также имели место транзиторные головные боли, изредка требовавшие назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (46,9%). Помимо этого во время процедур часто изменялся уровень бодрствования с возникновением сонливости либо наоборот чувства бодрости (40,6%). Иногда отмечалась раздражительность (6,3%), усиление тревоги (6,3%), заторможенность (6,3%), нарушения координации (6,3%), рассеянность (6,3%). В некоторых случаях, у больных возникало непродолжительное ощущение подъема настроения во время процедуры, которое также объективно оценивалось врачом (6,3%).

Обсуждение и выводы

Результаты данного исследования свидетельствуют, что циклическая ТМС при депрессиях у больных шизофренией по своим тимоаналептическим свойствам не уступает традиционным методам фармакотерапии этих состояний. К преимуществам этого метода можно отнести более быстрое развитие антидепрессивного эффекта по сравнению с психофармакотерапией и достаточно высокую эффективность при тяжелых депрессиях в рамках шизофрении. Несмотря на то, что тимоаналептический эффект ТМС, в целом можно считать сбалансированным, анксиолитическое действие этой методики по быстроте развития и выраженности превосходит таковое при лечении антидепрессантами. ТМС обнаружила более отчетливый антинегативный эффект с воздействием преимущественно на эмоциональный компонент негативного синдрома, в то время как терапия антидепрессантами показала некоторое улучшение в волевой сфере. Стоит отметить, что в обоих случаях редукции подвергалась в основном вторичная негативная симптоматика, ассоциированная с депрессией. Вопрос о влиянии ТМС на первичную негативную или дефицитарную симптоматику остается открытым и требует проведения дополнительных и специально спланированных исследований. Применявшаяся шкала PANSS не позволяет провести дифференциальную диагностику между первичной и вторичной негативной симптоматикой (Мосолов С. Н., 2001). Обратило на себя внимание улучшение в сфере мышления у пациентов, проходивших курс ТМС, а именно уменьшение его стереотипности и повышение способности оперировать абстрактными понятиями. Возможно, эти изменения связаны со стимулирующим действием ТМС на когнитивные функции. К недостаткам ТМС относится нестойкость эффекта, что в свою очередь может быть компенсировано продлением курса до 6 недель (30 процедур), а возможно и более при условии хорошей переносимости. Это также косвенно свидетельствует о целесообразности назначения антидепрессантов для удержания достигнутого эффекта. Следует отметить возможность усиления продуктивной симптоматики при проведении ТМС у некоторых больных шизофренией, в связи с чем, следует избегать проведения ТМС больным с актуальными психотическими переживаниями и высоким риском агрессивного поведения.

Таким образом, циклическая ТМС левой ДЛПК эффективна в лечении депрессий различной степени тяжести при шизофрении. Наиболее целесообразно использовать этот метод у стабильных больных с преобладанием негативной симптоматики на фоне поддерживающей антипсихотической терапии.

Литература

1. Мосолов С. Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., Медицинское информационное агентство, 1995., с. 209-352.
2. Мосолов С. Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М., 2001.
3. Пуговкина О. Д., Холмогорова А. Б., Цукарзи Э.Э., Ильин С. А., Мосолов С.Н. Динамика когнитивных функций у пациентов с резистентными депрессиями при применении электросудорожной терапии (ЭСТ) и циклической транскраниальной магнитной стимуляцией (цТМС)//Социальная и клиническая психиатрия, 2006, № 2, с. 47-51.
4. Addington D. Е., Addington J. М. Attempted suicide and depression in schizophrenia//Acta Psychiatr Scand, 1992, 85 (4), p. 288-91.
5. Cohen E. Repetitive transcranial magnetic stimulation in treatment of chronic negative schizophrenic: a pilot study//J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1999, № 67, p. 129-130.
6. Goldman-Rakic P. S., Selemon L. D. Functional and anatomical aspects of prefrontal pathology in schizophrenia//Schizophr. Bull., 1997, № 23 (3), p. 437-58.
7. Hirao K. Theory of mind and frontal lobe pathology in schizophrenia: A voxel-based morphometry study//Schizophr. Res., 2008, № 105 (1-3), p. 165-74.
8. Holtzheimer P.E., Russo J., Avery D.H. A meta-analysis of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression//Psychopharmacol. Bull., 2001, № 35 (4), p. 149-169.
9. Kim J. H., Ann J. H., Kim M.J. The relationship between depressive symptoms and subjective well-being in newly admitted patients with schizophrenia//Compr Psychiatry, 2010 Mar-Apr, Vol. 51, № 2, p. 165-170.
10. Kirli S., Caliskan M. A comparative study of sertraline versus imipramine in postpsychotic depressive disorder of schizophrenia//Schizophr. Res, 1998, № 33 (1-2), p. 103-111.
11. Martin R. L., Cloninger C. R., Guze S. B., Clayton P.J.: Frequency and differential diagnosis of depressive syndromes in schizophrenia//J. Clin. Psychiatry 1985, Vol. 46, p. 9-13
12. Mazeh D., Melamed Y., Elizur A. Venlafaxine in the treatment of resistant postpsychotic depressive symptoms of schizophrenia//J. Clin. Psychopharmacol, 1999, № 19 (3), p. 284-5.
13. McGlashan T. H., Carpenter W.J. Jr: Postpsychotic depression in schizophrenia//Arch. Gen. Psychiatry 1976, Vol. 33, p. 231-239.
14. Micallef J., Fakra E., Blin O. Use of antidepressant drugs in schizophrenic patients with depression//Encephale, 2006 Mar-Apr, Vol. 32 (2 Pt 1), p. 263-269.
15. Nahas Z. Could left prefrontal rTMS modify negative symptoms and attention in schizophrenia//Biol. Psychiatry, 1999, № 45, p. 37.
16. Narvaez J. M. et al. Subjective and objective quality of life in schizophrenia//Schizophr Res., 2008, Vol. 98, № 1-3, p. 201-208.
17. Novak T. The double-blind sham-controlled study of high-frequency rTMS (20 Hz) for negative symptoms in schizophrenia: negative results//Neuro. Endocrinol. Lett., 2006, Vol. 27 (1-2), p. 209-213.
18. Prikryl R. Treatment of negative symptoms of schizophrenia using repetitive transcranial magnetic stimulation in a double-blind, randomized controlled study//Schizophr. Res., 2007, № 95, p. 151-157.
19. RollnikJ.D. High frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenic patients//Neuroreport, 2000, № 11 (18), p. 4013-4015.
20. Seamans J. K., Yang C. R. The principal features and mechanisms of dopamine modulation in the prefrontal cortex//Prog. Neurobiol, 2004, № 74 (1), p. 1-58.
21. Simms J. Correlates of self-harm behaviour in acutely ill patients with schizophrenia// Psychol Psychother, 2007, Vol. 80 (Pt 1), p. 39-49.
22. Siris S. G. Depression in Schizophrenia: Perspective in the Era of «Atypical» Antipsychotic Agents//Am. J. Psychiatry. 2000 Sep., Vol. 157, p. 1379-1389.
23. Siris S.G.: Diagnosis of secondary depression in schizophrenia: implications for DSM-IV// Schizophr Bull., 1991, Vol. 17, p. 75-98.
24. Siris S. G. Maintenance imipramine therapy for secondary depression in schizophrenia. A controlled trial//Arch. Gen. Psychiatry, 1994, Vol. 51, № 2, p. 109-115.
25. Siris S.G., Rifkin A. E., Reardon G. T. Response of posi psychotic depression to adjunctive imipramine or amitriptyline//J. Clin. Psychiatry, 1982, Vol. 43, № 12, p. 485-486.
26. Tollefson G.D., Andersen SW. Should we consider mood disturbance in schizophrenia as an important determinant of quality of life?//J. Clin. Psychiatry, 1999, Vol. 60, Suppl. 5, p. 23-29; discussion 30.
27. Zink M. Duloxetine treatment of major depressive episodes in the course of psychotic disorders//Pharmacopsychiatry, 2006, Vol. 39, № 3, p. 109-111.