Сертиндол — препарат, не ассоциирующийся как с антихолинергическими, так и с гистаминергическими побочными действиями и с увеличением массы тела, не обладающий седативным действием, влиянием на экстрапирамидную нервную систему и депрессогенными свойствами, может быть потенциально более эффективен в отношении негативной, в том числе и первичной (дефицитарной) симптоматики. Исследование было направлено на оценку эффективности и переносимости сертиндола при терапии больных шизофренией с преобладанием персистирующей (первичной) негативной симптоматики. Оценка динамики негативной симптоматики проводилась по соответствующей подшкале PANSS, также оценивался уровень социального функционирования (шкала PSP) и когнитивные нарушения.

В открытым исследовании участвовало 42 пациента с диагнозом шизофрения по критериям МКБ-10 и DSM-IV, в возрасте от 18 до 65 лет, с общим баллом по негативной шкале PANSS — более 20, выраженностью симптомов «уплощение аффекта», «недостаток спонтанности и плавности речевой продуктивности» (алогия) — не менее 4 баллов по шкале PANSS, стабильным состоянием в течение 6 месяцев до исследования. Терапия сертиндолом проводилась в течение 6 месяцев, в средней суточной дозе 15,1 ±2,5 мг.

Оценка динамики психического состояния по шкале CGI-I показала 39 % случаев улучшения состояния. К концу терапии сертиндолом международных критериев ремиссии при шизофрении достигли 12 пациентов (29,3 %). Оценка эффективности к концу 6 месяца терапии выявила 8 респондеров (19,5%) с 25% редукцией суммарного балла по шкале PANSS, из них у 1 (2,4%) человека отмечалась 50% редукция. При этом динамика редукции суммарного балла негативной симптоматики по шкале PANSS была выше: у 12 (29,2%) пациентов к концу курса терапии отмечалась 25% редукция, из них у 2 (4,8 %) негативная симптоматика редуцировалось более чем на 50%, у половины респондеров эффект в отношении негативной симптоматики наблюдался уже через месяц перевода больных на терапию сертиндолом. Параллельно редукции негативной симптоматики и когнитивных нарушений на фоне контролируемых позитивных и депрессивных симптомов происходило существенное улучшение показателей персонального и социального функционирования. Статистически достоверными уже с 3 визита оказались показатели улучшения в области «отношений с близкими» и «самообслуживание», что находило подтверждение в клинических наблюдениях.

Результаты данного исследования подтвердили эффективность сертиндола в отношении контроля продуктивной и депрессивной симптоматики, которая оставалась стабильной на протяжении полугодового наблюдения пациентов, а в некоторых случаях редуцировалась. Кроме того, данное исследование показало независимую от позитивных расстройств редукцию негативной симптоматики, на фоне контролирования влияния депрессии и частично экстрапирамидных нарушений.

Введение

Современные исследования показывают, что первичная негативная или дефицитарная симптоматика наблюдается почти у половины больных шизофренией после первого эпизода и в большинстве случаев склонна к прогрессированию (Тек С. et al., 2001; Lieberman J. А. et al., 2005). Сторонники классической школы в психиатрии полагали, что первичная негативная симптоматика практически необратима (Kraepelin Е., 1919). Вместе с тем, проводимые современные методически корректные исследования показывают, что новое поколение антипсихотиков может уменьшить её выраженность (Stahl S.M., 2007).

Негативные симптомы при шизофрении оказывают значительное влияние на социальное и трудовое функционирование пациентов. В результате множества исследований установлена связь между негативными симптомами и снижением уровня социального функционирования, ухудшением трудоспособности и нарушением межличностных отношений (Fenton W. S. et al., 1991; Bilder R. M., Bates J., 1994; Магомедова M. B. 2000; Sharma T., Harvey P., 2000; Milev P. et al., 2005; Potkin S. G., 2006). Поэтому даже в состоянии ремиссии с редукцией позитивной симптоматики сохраняющиеся выраженные негативные симптомы могут препятствовать реабилитации, трудовой адаптации и социальной реинтеграции пациентов. Особенности проявлений дефицитарной симптоматики напрямую связаны с лечением и реабилитацией, так как имеют отношение к мотивации больного на восстановление своего психического здоровья (Смулевич А. Б., Воробьёва В. Ю., 1986; Andreasen N. С. et al., 1986; Mӧller Н. J. 2003, 2006). Осложняет проблему лечения и глубокая дезадаптация больных, развивающаяся как реакция на длительную изоляцию пациентов в психиатрических больницах и интернатах.

Согласно дихотомической концепции Т. Crow (1980), разделявшей все проявления шизофрении на позитивные и негативные симптомы, нейрокогнитивный дефицит тесно коррелировал с негативной симптоматикой. В настоящее время нарушение познавательных функций считается отдельной составляющей болезни (Р. Liddle, 1987). Когнитивный дефицит является самостоятельным фактором, приводящим к снижению социального функционирования и инвалидизации. Традиционные антипсихотические средства не оказывают благоприятного влияния на когнитивную функцию при шизофрении, а седативный эффект некоторых нейролептиков может усиливать когнитивные нарушения, экстрапирамидные расстройства, а антихолинергические препараты, которые используются для их терапии, значительно ухудшают познавательную способность, особенно функции памяти и внимания (Mortimer А. М., 1996; Weiser М. et al., 2000).

При лечении обострений шизофрении атипичные антипсихотики превосходят традиционные нейролептики по редукции негативных симптомов (Tandon R., 1993; KaneJ.M. et al., 1997). В то же время имеются данные, что атипичные антипсихотики могут различаться по эффективности воздействия на негативные симптомы. Например, амисульприд превосходил рисперидон в редукции негативных симптомов (Peuskens J. et al., 1999). В 2003 г. J. М. Davis и соавт. опубликовали сообщение о том, что клозапин, рисперидон и оланзапин превосходят стандартные нейролептики по степени редукции всех симптомов шизофрении, включая негативные, тогда как другие атипичные антипсихотики (например, кветиапин) подобных преимуществ не обнаруживают. Последний мета-анализ в который были включены 150 двойных слепых исследований показал, что амисульприд, клозапин, оланзапин и рисперидон также были более эффективны, чем традиционные нейролептики, при лечении позитивных и негативных симптомов (Leucht S., Corves С. et al., 2009; Leucht S., Komossa K. et al., 2009).

К сожалению, большинство данных, показывающих преимущества атипичных антипсихотиков над препаратами первого поколения в отношении редукции негативной симптоматики, было получено в краткосрочных исследованиях при купировании обострений, когда активная продуктивная (галлюцинаторно-бредовая симптоматика) «перекрывает» и «маскирует» негативные (дефицитарные) симптомы. В большинстве исследований по продолженной терапии длительностью до года было показано, что негативная симптоматика при приёме атипичных антипсихотиков продолжает редуцироваться параллельно с редукцией позитивных нарушений, экстра-пирамидной симптоматики и депрессии (Peuskens J., 1995; Но В., et al., 1999; Dossenbach М. et al., 2003; Мосолов C.H. и соавт., 2005). Другими словами в этих работах не дифференцировалась первичная и вторичная негативная симптоматика. Нужно отметить сложность разделения первичной (дефицитарной) и вторичной негативной симптоматики, привнесённой в клиническую картину другими, непроцессуальными факторами, связанными, в частности, с нейролептическим паркинсонизмом и/или депрессивной симптоматикой (Carpenter W. Т. et al., 1988; Вовин Р. Я. и соавт., 1999). К сожалению, под негативной в современных работах часто описываются вторичные явления, связанные с развитием депрессии, паркинсонизма, нейролептической дисфории или гиперседации.

Корректно доказать эффективность антипсихотических препаратов при первичной негативной (дефицитарной) симптоматике представляется не простой методической задачей. Согласно рекомендациям Mӧller H.J. (1995), помимо двойного слепого плацебо-контролируемого дизайна исследования, необходимо исключение больных с выраженной позитивной симптоматикой, включение больных с обязательным наличием основных негативных симптомов, таких как аффективное уплощение и обеднение речи, сведение к минимуму фоновых уровней депрессивной симптоматики, седации и экстрапирамидных расстройств, наличие достаточно большой репрезентативной выборки пациентов, а также проведение специального статистического анализа («path analysis»), позволяющего оценить независимое влияние препарата на признак. Реально лишь несколько исследований отвечало этим критериям (Mӧller H.J. et al., 1994,1995; Boyer Р. et al., 1995; Loo H. et al., 1997; Danion J. et al., 1999). К сожалению, все эти исследования касались только применения малых доз амисульпирида и не использовали в качестве группы активного контроля традиционные нейролептики. Кроме того, некоторое улучшение негативной симптоматики наблюдалось и в группе плацебо, что ставит под сомнение сам факт известной устойчивости и некурабельности дефицитарной симптоматики (Storosum J. et al., 2002). В большинстве работ авторы пытались выделить больных с преобладанием негативной симптоматики (Chouinard G, 1993; Lecrubier Y. et al., 2006), вместе с тем часто исследования не были двойными слепыми, рандомизированными и не контролировали полностью факторы, связанные с развитием вторичной негативной симптоматики и корректно доказать эффективность атипичных антипсихотиков в отношении первичной негативной симптоматики не смогли. В частности, в рандомизированном сравнительном исследовании амисульприда, зипрасидона и оланзапина не было обнаружено каких-либо различий (Olie J.P. et al., 2006; Lecrubier Y. et al., 2006).

Производное фенилиндола сертиндол является препаратом с высоким сродством к дофаминовым D2, серотониновым 5-НТ2 и α1-адренергическим рецепторам. Сертиндол селективно связывается с дофаминовыми рецепторами преимущественно в лимбических, а не в стриарных структурах (Hyttel J. et al., 1992), что предполагает антипсихотическую активность с низким удельным весом экстрапирамидной симптоматики. Эффективность сертиндола в отношении как продуктивных, так и негативных расстройств была продемонстрирована в нескольких крупных плацебо-контролируемых исследованиях (van Kammen D. Р. et al., 1996; KaneJ. M. 1997; Zimbroff D.L. et al., 1997; AzorinJ. M. et al., 2006). При сравнении с галоперидолом сертиндол оказался не менее эффективным в отношении редукции продуктивной симптоматики, вызывал гораздо меньше экстрапирамидных расстройств и значительно уменьшал выраженность негативной симптоматики (Wehnert A. et al., 1997; Hale A. S. et al., 2000a, 2000b). Результаты сравнения его с другими антипсихотическими средствами второго поколения, например рисперидоном (Lewis R. et al., 2005; Azorin J.M. et al., 2006), также показали его преимущество, прежде всего в отношении редукции негативной симптоматики. Более того, проведение специального статистического анализа («path-analysis») показало высокую вероятность влияния сертиндола именно на первичную негативную симптоматику (Wehnert A. et al., 1997). Долгосрочные исследования (12 месяцев) продемонстрировали, что как продуктивная, так и негативная симптоматика продолжали смягчаться на протяжении всего курса лечения, более того сертиндол положительно влиял на комплаенс и уменьшал частоту обострений и регоспитализаций (Tamminga С.А. et al., 1997; Daniel D.G. et al., 1998), а также приводил к улучшению социального функционирования и качества жизни больных (Naber D., Lambert М., 1998). Сертиндол улучшал когнитивные функции у больных шизофренией, однако эти данные нуждаются в подтверждении дополнительными клиническими исследованиями (Lis S. et al., 2003; Gallhofer В. et al., 2007). Во всех исследованиях сертиндол зарекомендовал себя как достаточно безопасный и хорошо переносимый препарат и не ассоциировался как с антихолинергическими и гистаминергическими побочными действиями, так и с увеличением массы тела (Hale A. S., 1998; Branford D. et al., 2002). Среди антипсихотиков второго поколения, сертиндол практически не обладает седативным действием (Kasper S. et al., 2004; Perquin L. et al., 2004; Lublin H. et al., 2005), влиянием на экстрапирамидную нервную систему и депрессогенными свойствами и, следовательно, может быть потенциально более эффективен в отношении негативной, в том числе и первичной (дефицитарной) симптоматики.

Цель исследования: оценка эффективности и переносимости сертиндола при терапии больных шизофренией с преобладанием персистирующей (первичной) негативной симптоматики.

Задачи исследования:

• оценка общей эффективности терапии по подшкалам тяжести и улучшения шкалы общего клинического впечатления CGI (CGI-S, CGI-I), общему баллу шкалы позитивных и негативных синдромов шизофрении (Positive and Negative Syndrome Scale) PANSS и критериям ремиссии (Andreasen N. C. et al., 2005);
• оценка динамики негативной симптоматики по соответствующей подшкале PANSS;
• оценка динамики негативного фактора по 5-факторной модели PANSS (Lindenmayer J. Р. et al., 1995);
• оценка динамики уровня социального функционирования по шкале PSP (Morosini Р. L. et al., 2000);
• оценка влияния на когнитивные нарушения (когнитивный фактор шкалы PANSS, простые когнитивные тесты на зрительно-моторную координацию, на запоминание 10 слов, тест беглости речевых ответов, тест «шифровка»);
• оценка влияния на аффективные симптомы по шкале PANSS и шкале Калгари для оценки депрессии при шизофрении (CDSS),
• оценка переносимости по неврологической шкале Simpson-Angus Scale (SAS);
• регистрация всех нежелательных явлений, а также мониторинг ЭКГ (в соответствии с инструкциями) и основных физикальных параметров (вес, АД, ЧСС).