При оценке состояния по шкале CGI-S тяжесть заболевания изменилась не существенно. Оценка динамики психического состояния по шкале CGI-I показала 39% случаев улучшения состояния, из них 5 человек (12,2%) с существенным улучшением состояния (2 пациента отмечали существенное улучшение уже к 3 визиту), и 11 человек (26,8 %) с незначительным улучшением. У 9 пациентов (21,9 %) выявлено незначительное ухудшение, 1 пациент (2,4 %) с ухудшением, у остальных 15 человек (36,6%) — состояние оставалось без перемен. К концу 6 месяца терапии сертиндолом международных критериев ремиссии при шизофрении достигли 12 пациентов (29,3%).
Для оценки эффективности терапии проводился анализ числа респондеров с 25 % и 50 % редукцией суммарного балла по шкале PANSS в процессе терапии. Уже со второго месяца терапии 25 % редукция симптоматики отмечалась у 1 пациента (2,4 %), к концу 3 месяцев -у 6 (14,6%), а к концу 6 месяца терапии сертиндолом — у 8 (19,5%) человек, из них у 1 (2,4%) человека отмечалась 50% редукция суммарного балла по шкале PANSS. При этом динамика редукции суммарного балла негативной симптоматики по шкале PANSS была выше: у 12 (29,2 %) пациентов к концу курса терапии отмечалась 25 % редукция, из них у 2 (4,8%) негативная симптоматика редуцировалось более чем на 50 % (табл. 2). При этом у половины респондеров эффект в отношении негативной симптоматики наблюдался уже через месяц перевода больных на терапию сертиндолом.
Редукция общего балла по шкале PANSS к концу терапии составила 10 баллов (с 76,7±7,5 до 66,3± 14,7) или в относительном выражении — 13,6%, редукция общей психопатологической симптоматики составила 5,2 балла (14,3%), редукция негативной симптоматики составила более 4 баллов (16,4%), причём уже через месяц терапии она была статистически значимой и составила около 2 баллов. Выраженность позитивной симптоматики на протяжении исследования практически не менялась (менее 1 балла, с 13,5±2,9 до 12,6±5,1), что свидетельствует о достаточно стабильном состоянии больных (табл. 3). Кроме того, оставалось стабильным аффективное состояние больных (отрицательная динамика по шкале Калгари). Таким образом, редукция негативных симптомов происходила независимо от уровня и динамики продуктивной и депрессивной симптоматики, что позволяет оценивать динамику негативных симптомов как относительно самостоятельную.
Стоит подчеркнуть довольно высокую редукцию отдельных пунктов негативной подшкалы:
- пассивно-апатическая социальная отгороженность (N4) — 12,5 %,
- нарушения спонтанности и плавности общения (N6) — 18,4 %,
- притупленный аффект (N1) — 26,2 % (рис. 1).
В клинической картине отмечалось улучшение социальной коммуникации. Пациенты чувствовали себя более энергичными, способными завершать задуманное, включая улучшение возможности исполнения общественных обязанностей.
Таблица 3. Динамика симптоматики по шкале PANSS (LOCF)
Динамика среднего балла негативного фактора (5 факторная модель симптоматики шизофрении, Lindenmayer J.P. et al., 1995), включающего показатели «притуплённого аффекта» (N1), «эмоциональной отгороженности» (N2), «трудностей в общении» (N3), «пассивно-апатической социальной отгороженности» (N4), «нарушения спонтанности и плавности речи» (N6), а также «моторную заторможенность» (G7) и «активную социальную устранённость» (G16) была максимальной к концу 6 месяца терапии сертиндолом и составила 19,1 %. Как уже отмечалось, наибольшей редукции подвергся симптом «притуплённого аффекта» (N1) -26,2%, редукция симптомов N3, N6, G7 и G16 составила около 20%.
Редукция среднего балла когнитивного фактора шкалы PANSS, включающего показатели концептуальной дезорганизации (Р2), трудностей в общении (N3), дезориентацию (G10) и нарушения внимания (Gl 1), была максимальной к концу 6 месяца терапии сертиндолом и составила 16,8 %. При этом динамика показателя концептуальной дезорганизации была 14,7 %, трудностей в общении — 20 %, дезориентации — 7,1 %, нарушений внимания — 26,8%.
Для оценки влияния препарата на социальное функционирование («социально полезная деятельность, включая работу и учёбу», «отношения с близкими и прочие социальные отношения», «самообслуживание», «беспокоящее и агрессивное поведение») использовалась шкала PSP (социально-ориентированного и социального функционирования) (табл. 5).
Данные по области «социально-полезной деятельности» не претерпели изменений и оставались на уровне значительной степени затруднений, что ещё раз говорит о высокой степени социальной дезадаптации основного контингента больных, принимавших участие в исследовании. Статистически достоверными уже с 3 визита оказались показатели улучшения в области «отношений с близкими» и «самообслуживание», что находило подтверждение в клинических наблюдениях. Больные начинали проявлять интерес к встречам с родными, звонили им накануне, делали заказы, просились в лечебные отпуска, что приводило порой к замешательству лечащих врачей. Так, больной с преобладанием негативной симптоматики, который уже в течение 8 лет находился на лечении и ни разу не выходил в отпуск по причине отсутствия такой возможности у тяжело больной матери, неожиданно обратился к заведующему отделения за разрешением ему лечебного отпуска для посещения матери, начал работать в мастерской.
Таблица 5. Динамика редукции среднего балла по шкале PSP * — р <0,05, ** — р <0,01 по отношению к VI (фон).
Вместе с облегчением негативных симптомов пациенты показали значительное улучшение нейрокогнитивных показателей как в тестах на память (запоминание 10 слов), так и на исполнительские функции (тест шифровка, речевая беглость, тест Струпа). Уже с 1 месяца лечения у больных отмечалось улучшение показателей внимания, вербальной памяти и редуцировались нарушения вербальной продуктивности. К 3 месяцу лечения происходило улучшение исполнительских функций и дальнейшая нормализация нарушений внимания, достоверно значимое улучшение показателей наблюдалось по тесту «шифровка» (р<0,05) и второй части теста Струпа (р<0,01). К 6 месяцу приема сертиндола положительная динамика сохранялась, отмечалось статистически значимое улучшение выполнения второй части теста Струпа, теста «шифровка», а также категориальной и буквенной части теста беглости речевых ответов (табл. 6).
При оценке оперативной памяти динамика улучшения показателя за 6 месяцев терапии составила 14%, при этом количество ошибок уменьшилось на 40%. Показатели тестов на скорость речевых ответов по категориальной части улучшились на 15%, а по буквенной части на 29 % к концу терапии. Данная, возможно, не столь значительная положительная динамика имеет особую ценность, так как ряд авторов связывает развитие негативной (дефицитарной) симптоматики именно с нарушением зрительно-моторных процессов, в том числе памяти и исполнительских функций (Liddle Р. Е et al., 1987; Sharma Т, Mockler D., 1998, 2000; Phillips M.L., David A.S., 2000 и др.).
Переносимость
Удлинение интервала QTc было зарегистрировано у 3 пациентов, получавших сертиндол, при этом у 2 пациентов (4,7 %), получавших по 12 мг/сут сертиндола, интервал QTc составил >500 мсек, и больные были исключены из исследования. У 2 больных имело место удлинение интервала QTc на 100 и 64 мсек по сравнению с исходными значениями. Удлинение интервала QTc было выявлено во время планового 3 визита (90 дней терапии). Больные не отмечали клинических симптомов нарушения сердечно-сосудистой деятельности (изменения АД, сердцебиение, аритмии, обмороки и т. п.). Случаев желудочковых аритмий или тахиаритмий типа мерцания-трепетания желудочков в исследовании выявлено не было.
17 человек (41,5%) в процессе терапии отмечали нежелательные явления (головные боли, головокружения, слабость, боли в ногах, изменения аппетита, запоры, заложенность носа), 5 из них перенесли лёгкие ОРВИ. Двое мужчин жаловались на снижение либидо и нарушения эякуляторной функции. Все нежелательные явления носили лёгкий, кратковременный характер и не привели к отказу от лечения и назначению дополнительной терапии. Кроме того, не было зафиксировано значимого изменения массы тела больных.
Редукция экстрапирамидной симптоматики проходила постепенно и составила по шкале SAS 11 % — на первом визите (1 месяц терапии), 19% — на втором и 28,6% — к концу 6-го месяца терапии (с 7,73±4,6 до 5,5±2,4 баллов). Наиболее часто встречающимися экстрапирамидными нарушениями были акатизия и акинето-ригидный синдром. Наличие экстрапирамидных расстройств, по-видимому, было связано с длительным применением предшествующей антипсихотической терапии, преимущественно классических нейролептиков. Однако она была выражена весьма умеренно и не превышала 2-3 баллов по отдельным симптомам шкалы SAS. Тем не менее, устойчивая положительная динамика экстрапирамидных нарушений на протяжении всего исследования не позволяет однозначно исключить влияния этого фактора на общее улучшение состояния больных, редукцию негативной симптоматики и когнитивных нарушений, а также улучшение социального функционирования.
В период исследования не было зафиксировано клинически значимых, связанных с применением сертиндола, изменений витальных соматических показателей и лабораторных данных.
Обсуждение
Результаты проводимых ранее исследований показали достаточную эффективность сертиндола в терапии больных шизофренией с разными типами течения, демонстрируя при этом высокую переносимость и безопасность препарата (van Kammen D. Р. et al., 1996; KaneJ. M., 1997; Zimbroff D.L. et al., 1997; AzorinJ. M. et al., 2006; Аведисова А. С. и соавт., 2010; Горобец Л. H. и соавт., 2010 и др.). Результаты данного исследования подтвердили эффективность сертиндола в отношении контроля продуктивной и депрессивной симптоматики, которая оставалась стабильной на протяжении полугодового наблюдения пациентов, а в некоторых случаях редуцировалась. Кроме того, данное исследование показало независимую от позитивных расстройств редукцию негативной симптоматики на фоне контролирования влияния депрессии и частично экстрапирамидных нарушений.
В данном исследовании период наблюдения стабильных пациентов составлял 6 месяцев, в течение которых происходила довольно быстрая редукция негативных и когнитивных нарушений, большая часть симптоматики редуцировалась уже в течение 1 месяца терапии сертиндолом, постепенно достигала своего максимума к концу терапии, что в целом совпадает с данными большинства исследований, изучавших динамику негативной симптоматики и когнитивных нарушений под влиянием атипичных антипсихотиков (Dossenbach М et al., 2003; Мосолов С. Н. и соавт., 2005).
Параллельно редукции негативной симптоматики и когнитивных нарушений на фоне контролируемых позитивных и депрессивных симптомов происходило существенное улучшение показателей персонального и социального функционирования. Курс лечения приводил к стремлению у пациентов к сотрудничеству, улучшению качества общения. Эти результаты хорошо согласуются с данными литературы о тесной связи выраженности дефицитарной симптоматики (негативных и когнитивных нарушений) и степенью социальной адаптации и инвалидизации больных (Gomez J. С. et al., 1999; Гурович И.Я. и соавт., 2001; Weiss Е. et al., 2002; Green М.Е et al., 2004). Следует особо подчеркнуть эффективность сертиндола в отношении когнитивных нарушений, которые рассматриваются как отдельная сфера нарушений психической деятельности у больных шизофренией, наряду с позитивными и негативными симптомами. Когнитивный дефицит, по данным некоторых исследователей, отчасти связан с выраженностью первичной негативной симптоматики и является частью более грубого психоорганического дефекта (Crow Т., 1980). Применение сертиндола приводило к улучшению внимания и вербальной памяти, что в целом согласуется с полученными ранее данными, а также к улучшению исполнительных и речевых функций, расстройство которых в большей степени коррелирует с первичной негативной симптоматикой. Полученные данные согласуются с работами, показывающими редукцию этих когнитивных нарушений у больных, принимающих другие атипичные антипсихотики (Green М. Е et al., 2004; Мосолов С. Н. и соавт., 2005; Goldberg Т. Е. et al., 2007).
Данное исследование не лишено некоторых ограничений и методических недостатков, связанных с отсутствием чётких разграничений между первичной и вторичной негативной симптоматикой. Возможно, редукция негативной симптоматики была связана с тем, что большая часть пациентов до начала приема сертиндола принимала классические нейролептики. Их отмена несомненно способствовала ослаблению седативного воздействия и сопровождалась постепенной редукцией (особенно на протяжении 1 месяца терапии) экстрапирамидных расстройств. Основной набор больных проходил на базе психиатрического интерната, где находился наиболее тяжёлый контингент хронических больных шизофренией с преобладанием негативной симптоматики, дефицитарная симптоматика длилась годами, поэтому нельзя исключить и психогенного фактора улучшения состояния больных с явлениями госпитализма, когда к ним повышалось внимание со стороны врачей, общение во время обследования, при прохождении нейрокогнитивного тестирования. Редукция части симптомов общей психопатологической и негативной симптоматики по шкале PANSS возможно была также связана с неспецифическим дезингибирующим эффектом сертиндола. Кроме того, исследование не было рандомизированным, не использовало слепой дизайн и контрольные группы (плацебо или традиционного нейролептика), а выборка больных была достаточно малочисленной. Вместе с тем, уникальный контингент длительно болеющих и инвалидизированных пациентов шизофренией с выраженной и малоизменчивой дефицитарной симптоматикой при стабильной и слабовыраженной позитивной симптоматике с отсутствием отчётливых обострений и аффективных колебаний делают настоящее исследование достаточно интересным и перспективным в отношении проведения новых, в том числе рандомизированных, исследований с целью изменения врачебных стереотипов ведения подобных больных и более дифференцированного использования современного арсенала антипсихотических средств.
Сертиндол, препарат с очевидным благоприятным клиническим профилем переносимости и отсутствием седативного эффекта, в настоящем исследовании показал способность контролировать позитивные и депрессивные симптомы у пациентов с хроническими формами шизофрении и преобладанием негативных расстройств и при этом добиваться существенной дополнительной редукции негативной симптоматики и когнитивных нарушений, что приводило к улучшению социального функционирования и качества жизни больных.