Материалом исследования послужили 42 пациента с диагнозом шизофрения, которые дали информированное согласие на участие в исследовании и обладали достаточным интеллектом, чтобы быть в состоянии выполнить все тесты, требуемые протоколом. Больные находились на амбулаторном и стационарном наблюдении в Московском научно-исследовательском институте Минздравсоцразвития России, а также в ГКПБ № 4 и Психоневрологическом интернате № 30 г. Москвы.
Пациенты в исследование отбирались по следующим критериям:
- диагноз шизофрении по критериям МКБ-10 и DSM-IV;
- мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет;
- общий балл по негативной шкале PANSS — более 20;
- выраженность симптомов «уплощение аффекта», «недостаток спонтанности и плавности речевой продуктивности» (алогия) -не менее 4 баллов по шкале PANSS;
- общий балл по позитивной шкале PANSS — не более 20;
- общий балл по шкале депрессий при шизофрении Калгари — менее 6;
- отсутствие (по мнению исследователя) значимой фармакогенной седации или выраженных экстрапирамидных расстройств (менее 10 баллов по пунктам шкалы Симпсона-Ангуса (SAS));
- стабильное состояние в течение 6 месяцев до исследования;
- больные, давшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: - пациенты, никогда ранее не принимавшие антипсихотической терапии;
- пациенты с лекарственной или алкогольной зависимостью;
- пациенты, имеющие коморбидные депрессивные расстройства;
- пациенты с тяжёлыми интеллектуальными нарушениями;
- пациенты с выраженными экстрапирамидными расстройствами;
- пациенты с судорожными реакциями или наличием органической патологии;
- беременные или кормящие грудью, женщины репродуктивного возраста, не использующие методы адекватной контрацепции;
- пациенты с острыми соматическими заболеваниями;
- пациенты, имеющие противопоказания к применению сертиндола;
- пациенты, имеющие тяжёлую форму лекарственной аллергии или неизвестную гиперчувствительность к сертиндолу;
- необходимость применения другого антипсихотика в течение первых 7 дней титрации дозы сертиндола.
Оценка психического состояния пациентов проводилась при помощи шкалы PANSS (Kay S.R., Fizbein A., Opler L. А., 1987). Безопасность препаратов и побочные неврологические эффекты оценивались регистрацией всех неблагоприятных явлений, возникавших на фоне терапии, а также с помощью шкалы Симпсона-Ангуса (SAS) (Simpson G.M., Angus J.W.S., 1970). Наличие депрессивной симптоматики оценивалось при помощи Шкалы Калгари для оценки депрессии при шизофрении — CDSS (Calgary Depression Scale for Schizophrenia; Addington D. et al., 1993). Для оценки социального функционирования использовалась шкала социального и личностного функционирования (PSP) (Morosini Р. et al., 2000). Данная шкала позволяет оценивать 4 основных области социального функционирования («социально полезная деятельность», «отношения с близкими и прочие отношения», «самообслуживание», а также «беспокоящее, т. е. нарушающее спокойствие окружающих, и агрессивное поведение») с последующей интегративной оценкой показателей в баллах. Оценка влияния на когнитивные нарушения проводилась с помощью когнитивых тестов на запоминание 10 слов (тест Лурия на запоминание 10 не связанных по смыслу слов для проверки вербальной памяти), теста беглости речевых ответов (Verbal fluency test, VFT), теста Струпа (Stroop color word interference test) и теста «шифровка».
Длительность наблюдения в период терапии составила 6 месяцев. Мониторинг пациентов проводился до начала исследования в 0-й день (визит 1), затем на 30-й (визит 2), 90-й (визит 3), 180-й дни терапии (визит 4). Оценка первичной эффективности терапии осуществлялась на основании редукции балла по негативной подшкале PANSS через 1, 3 и 6 месяцев исследования. Респондерами являлись пациенты с 25 % редукцией суммарного балла PANSS, оценивалась также редукция симптоматики по каждой подшкале PANSS, включая эффективность терапии в отношении негативной симптоматики. При этом респондерами считались больные с редукцией негативных симптомов более 25 % по отношению к фоновому показателю. Анализировалась также динамика негативного фактора (N1-4, N6, G7, G16) по 5-факторной модели симптоматики шизофрении (Lindenmayer J. Р. et al., 1995). Дополнительно анализировался когнитивный фактор PANSS, включающий четыре симптома: концептуальная дезорганизация (Р2), трудности в общении (N3), дезориентация (G10), нарушение внимания (Gl 1), который является достаточно валидной прогностической оценкой глобального когнитивного функционирования при шизофрении (Rodrigez-Gimenez R. et al., 2007). Дополнительными критериями оценки эффективности также являлись CGI-S и CGI-I на всех визитах, критерии ремиссии N. Andreasen et al., (2005) (8 показателей PANSS) через 3 и 6 месяцев терапии, когнитивные тесты на всех визитах, уровень социального функционирования по шкале (PSP) на всех визитах, побочные эффекты (SAS) на каждом визите, физикальные показатели (в начале и при выбывании из исследования), ЭКГ (в соответствии с протоколом).
ЭКГ-мониторирование проводилось согласно рекомендациям компании производителя (до и в течение всего периода терапии сертиндолом): на 1 визите, в течение 3 недель после достижения терапевтической дозы сертиндола, затем каждые 12 недель терапии (всего 4 раза). В течение исследования ЭКГ-мониторинг проводился до и после увеличения дозы сертиндола в течение 10 дней.
Исключение пациентов из исследования проводилось при наличии серьезных нежелательных явлений: увеличение интервала QTc более 450 мсек у мужчин и 470 мсек у женщин на период включения в исследование и QTc более 500 мсек в течение периода follow-up; при ухудшении или изменении психического состояния, требующего перевода пациентов на препараты, не включенные в протокол исследования, решением исследователя в целях безопасности пациента, а также при отсутствии пациента на визитах (потеря пациента) и отзыве согласия на участие в исследовании пациентом.
В исследовании предусматривался гибкий режим дозирования с использованием минимально необходимых доз сертиндола. Пациентам в период скрининга в течение 5 дней проводилось постепенное снижение дозы принимаемого антипсихотика, затем были 2 дня «чистого» периода. Все пациенты начинали терапию с 4 мг/сут, затем каждые 4-5 дней суточная доза увеличивалась на 4 мг до необходимой (12-20 мг). В период всего исследования проводилась монотерапия сертиндолом в дозах 12-20 мг. Средняя доза препарата составила 15,1±2,5 мг. Только в 2 случаях доза препарата кратковременно увеличивалась до максимальной — 24 мг/сут на срок до 1-го месяца под соответствующим контролем ЭКГ.
На всём протяжении исследования приём других антипсихотиков, антидепрессантов и нейрометаболических стимуляторов не разрешался. Приём анксиолитиков в дозе, эквивалентной 10 мг диазепама, разрешался в течение суммарного периода 28 дней, но не более 7 дней подряд.
В статистический анализ были включены пациенты, прошедшие как минимум 3-месячный курс терапии. Статистическая обработка проводилась с использованием ППП Statistica, версия 6.0. Применялись оценки по набору данных наблюдаемых случаев (ОС, Observed Cases), так и с переносом вперёд данных последнего наблюдения (LOCF, Last Observation Carried Forward). В виду малой выборки применялся дескриптивный анализ, включая клиникодемографические показатели на момент начала исследования, суммарная статистика, среднее квадратичное отклонение и др. Для количественных показателей использовались параметрические, для качественных показателей — непараметрические методы статистики.