Введение и материал и методы исследования
Потребность в определении более четких представлений о стандартах качества оказания помощи и об ожидаемых результатах длительной терапии шизофрении, современные достижения в антипсихотической фармакотерапии, в частности, появление нового поколения атипичных антипсихотиков, отличающихся более высокой переносимостью и возможностью воздействия на негативную симптоматику и когнитивный дефицит, а также потребность в разработке стандартизированных методов сравнения различных вариантов терапии определяют необходимость выработки критериев ремиссии при шизофрении (Andreasen N. С., Carpenter W. Т. Jr., Kane J. М. et al., 2005; Liberman R. P., Kopelowicz A., et al., 2002). Кроме того, трудно переоценить разработку и введение критериев ремиссии для понимания возможностей долгосрочной терапии врачами, самими пациентами и членами их семей, поэтому EUFAMI (Европейская федерация ассоциаций семей лиц, страдающих психическими заболеваниями) определила это как важную концепцию для выработки новой стратегии в психиатрии.
Введение
Достижение и удержание ремиссии — главная цель амбулаторной терапии больных шизофренией. Между тем, врач должен ставить перед собой реальные задачи. Шизофрения характеризуется значительной гетерогенностью феноменологии и прогноза течения заболевания, требующее дифференцированного подхода к оценке формирования ремиссии и реально достижимого терапевтического результата, что в практической деятельности вызывает определенные разногласия и затруднения.
Существующее в современных классификациях DSM-IV-TR [15] и МКБ-10 (Международная Классификация Болезней (10-й пересмотр), 1994) разделение ремиссий в зависимости от наличия или отсутствия резидуальных симптомов на частичные и полные, не характеризует ремиссию как основную цель антипсихотической терапии, не квалифицирует уровень ремиссии и отличается высокой долей субъективности. В современной психиатрии существуют два принципиально различных подхода к диагностике шизофрении и, как следствие, к определению ремиссии: дименсиональный и категориальный, которые обеспечивают более четкие рамки данной дефиниции.
В отечественной психиатрии был проведен целый ряд концептуальных исследований, посвященных изучению ремиссии при шизофрении. Эти работы касались преимущественно анализа динамики и типологии ремиссий при различных формах шизофрении (Тарасов Ю. К., 1951; Морозов В. М., 1953; Мелехов Д. Е., 1963; Зеневич Г. В., 1964; Морозов В. М., Свердлов Л. С., 1980 Вовин Р.Я., 1986; Коцюбинский А.П., Скорик А. И. с соавт., 2004).
Категориальный подход позволил дифференцировать ремиссии в зависимости от стойкости достигнутого терапевтического эффекта и по параметрам тяжести остаточных позитивных расстройств на симптоматические — тимопатическая, обсессивная, ипохондрическая, параноидная и синдромальные — стеническая, псевдопсихопатическая, апатическая, астеническая (Смулевич А. Б. с соавт., 2006, 2007).Однако категориальный подход к ремиссиям имеет ряд недостатков. Во-первых, это субъективизм в оценке типа ремиссии, во-вторых, отсутствие характеристики степени социальной дезадаптации. Кроме того, нет единого мнения о необходимости выделения и границах временного критерия.
Существующие международные критерии ремиссии основаны на оценке выраженности 8 показателей шкалы PANSS и включают позитивный фактор (бред, галлюцинаторное поведение, необычное содержание мыслей), фактор «дезорганизации» (расстройства мышления манерность и позирование) и негативный фактор (притупленный аффект, социальную отгороженность, нарушение спонтанности и плавности речи). Для верификации ремиссии у пациента все эти симптомы должны полностью отсутствовать или быть очень слабо выражены (1-3-й уровень по шкале PANSS) на протяжении 6 месяцев (Andreasen N. С. et al., 2005).
В дальнейших исследованиях, посвященных валидизации международных критериев ремиссии, были обнаружены их ограничения. Во-первых, предложенный пороговый уровень для выбранных симптомов был достижим только для 20 % клинически стабильных пациентов (Мосолов С. Н. с соавт., 2010; Lasser R. A. et al., 2005). Во-вторых, Т. Wobrock et al. (2009) выявили, что при различных вариантах диагноза по МКБ-10 имеется неодинаковая возможность достижения ремиссии. Так, наибольший шанс достижения ремиссии имеется у пациентов с диагнозом параноидной шизофрении (OR=l,54), а наименьший — при резидуальной шизофрении (OR=0,41). При остальных формах отношение шансов не достигло статистической значимости. В-третьих, J. Eberhard et al. (2009) показали, что не все предложенные восемь симптомов по PANSS специфичны для диагностики ремиссии при шизофрении в сравнении с другими психотическими расстройствами и расстройствами с психотическими симптомами. Наиболее нехарактерным симптомом являлся «нарушение спонтанности и плавности речи» (N6). В результате дискриминантного анализа было выявлено, что наиболее отличительными симптомами являлись «депрессия» (G6) и «загруженность психическими переживаниями» (G15). Кроме того, авторы настаивают на включение в критерии ремиссии «осознание и критика к заболеванию» (G12), указывая на тесную взаимосвязь с выраженностью нейрокогнитивных расстройств и адекватной самооценкой и самоконтролем у пациентов.
Вместе с тем, к недостаткам международных критериев ремиссии следует отнести отсутствие параметров социального функционирования и когнитивных показателей, а также игнорирование форм и типов течения шизофрении.
Таким образом, представляет интерес возможность применения международных критериев ремиссии, в рамках амбулаторной психиатрической практики в России, а также разработка и валидизация стандартизированных критериев ремиссии с учетом отдельных клинических форм и типов течения заболевания, а также показателей социального и повседневного функционирования.
Материал и методы исследования
С целью разработки и валидизации дифференцированных клиникофункциональных критериев ремиссии исследование проводилось в три этапа:
- на первом этапе — проводилось популяционное исследование в рамках двух участков московского психоневрологического диспансера с выявлением процента больных, соответствующих и не соответствующих международным критериям ремиссии, с последующим шестимесячным наблюдением устойчивости ремиссии; выявлялась частота и специфичность клинических типов ремиссий соответственно диагнозу по МКБ-10; анализировались клинические типы ремиссий с точки зрения трехфакторной модели шизофрении; определялось количество пациентов, получающих терапию типичными нейролептиками, атипичными антипсихотиками, получающих сочетанную терапию антипсихотиками различных групп (типичные и атипичные) и не получающих антипсихотической терапии (фармакоэпидемиологическое исследование);
- на втором этапе группе стабильных пациентов, не соответствующих критериям ремиссии, выявленных в процессе популяционного исследования, на одном из участков назначался пролонгированный рисперидон, а на втором участке, который служил контрольным, терапия оставалась неизменной (когортное фармакотерапевтическое исследование); были сформулированы критерии ремиссии согласно данным, полученным в рамках популяционного и фармакотерапевтического исследований;
- на третьем этапе проводилась валидизация разработанных клинико-функциональных критериев ремиссии в рамках реанализа баз данных поперечного популяционного исследования и когортного фармакотерапевтического исследования, а также в независимом сравнительном рандомизированном исследовании длительной антипсихотической терапии с применением пролонгированной формы рисперидона и пероральной формы и в независимом поперечном популяционном исследовании амбулаторных пациентов.
Первый и второй этапы исследования были проведены на базе психоневрологического диспансера (ПНД) № 21 г. Москвы. Исследование проводилось на двух случайно выбранных психиатрических участках, где были обследованы все пациенты с диагнозом шизофрении (F20.0, F20.1, F20.2, F20.3, F20.5, F20.6) и шизоаффективного расстройства (F25) по МКБ-10. Оценка состояния и уровня социального функционирования проводилась с помощью международных критериев ремиссии, шкал PANSS (Kay S. R. et al., 1987) и GAF (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 1994). Дополнительно оценивалось количество стабильных в течение 6 месяцев пациентов, но не соответствующих критериям ремиссии. Стабильность определялась как отсутствие изменения суммарного балла по PANSS >20% и/или >1 балла по пунктам позитивной подшкалы PANSS -P1, Р2, Р3 и Р6, вне зависимости от исходной тяжести симптомов. Качественные типы ремиссий в соответствии с классификацией А. Б. Смулевича (2006) дифференцировались на симптоматические (тимопатическая, обсессивная, ипохондрическая, параноидная) и синдромальные (стеническая, псевдопсихопатическая, апатическая, астеническая). Однако понимание некоторых типов ремиссий было ближе к работам Г. В. Зеневича (1964), где для выделения определенного варианта брался ведущий признак (симптом или группа симптомов), наиболее яркий и характерный в структуре ремиссии. Использовалось иерархическое распределение вариантов ремиссии по типу личностной сохранности по А. П. Коцюбинскому с соавт. (2004).
В анализ были включены данные 203-х пациентов, охваченных фармакотерапией. На обоих участках большую часть больных составляли женщины (56,2 %), средний возраст был 52,8± 15,0, а средняя длительность заболевания 24,4± 13,2. 70,9 % пациентов страдали параноидной шизофренией, недифференцированной — 4,9 %, резидуальной — 13,8%, простой формой — 2,95% и шизоаффективным расстройством 4,4 %. Гебефреническая и кататоническая формы шизофрении встречались редко.
В фармакотерапевтическую часть исследования на первом участке было включено 42 пациента; им был назначен пролонгированный рисперидон. 35 пациентов со второго участка также дали согласие на продолжение исследование (контрольная группа). Они по-прежнему продолжали получать назначенную в психоневрологическом диспансере терапию. Группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям. Средний возраст был 43,7±13,4 лет в первой группе и 45,4± 14,2 года во второй. Средняя длительность заболевания — 16,8±11,7 и 15,7±12,3 лет соответственно. В обеих группах преобладали больные с параноидной формой шизофрении, 71,4% в группе пролонгированного рисперидона и 68,5 % в контрольной группе. Средний суммарный балл по шкале PANSS в группе пролонгированного рисперидона был 65,7±11,3 и 68,3± 10,5 — в группе, получавших терапию, назначенную врачом в ПНД.
Средний балл по шкале PSP равнялся 52,3± 13,4 баллам в первой группе и 54,4± 12,9 во второй. В обеих группах наблюдались нежелательные экстрапирамидные явления -4,4±5,7 и 4,9±5,2 баллов по шкале SAS соответственно. В данных группах оценивалась возможность достижения ремиссии с использованием международных критериев. Кроме того, использовались шкалы PANSS [8, 17] и PSP [20], а также шкала ROMI (Weiden Р. et al., 1994), с помощью которой оценивалась комплаентность. Безопасность препаратов и побочные неврологические эффекты оценивались посредством регистрации всех неблагоприятных явлений, возникших в ходе исследования. Для оценки выраженности экстра-пирамидных явлений использовалась шкала SAS (Simpson G. М., Angus J.W.S., 1970). Оценка динамики состояния в группах проводилась на момент включения в исследование и на 3, 6 и 12 месяцах.
На третьем этапе помимо реанализа баз данных популяционного и фарматерапевтического исследований были проведены независимые валидизационные исследования.
В сравнительное рандомизированное исследование пролонгированного рисперидона и перорального оланзапина включались амбулаторные пациенты в возрасте от 18 до 65 лет, с диагнозом по МКБ-10 шизофрения (F20) и шизоаффективное расстройство (F25) и суммарным баллом по PANSS не менее 60. Основным критерием эффективности в данном исследовании являлись международные и разработанные клинико-функциональные критерии ремиссии. Оценка динамики проводилась до начала лечения, на 3, 6, 9 и 12 месяцах терапии. Эффективность препаратов оценивалась с использованием международных критериев ремиссии и стандартизированных клинико-функциональных критериев ремиссии, основанных на психометрической оценке симптомов по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS, валидизированная русскоязычная версия) (Мосолов С.Н., 2001) и шкале социального и повседневного функционирования (PSP) (Morosini P.L. et al., 2000). Всего в исследование было включено 40 больных, которые равномерно распределились в терапевтические группы (по 20 человек в каждой). В группе пролонгированного рисперидона средний возраст составил 32,5±8,18 года, средняя продолжительность заболевания — 9,3±6,6 лет. Количество больных, страдающих шизофренией, было 70 %, шизоаф-фективным расстройством — 30 %. В подгруппе оланзапина средний возраст составил 36,5±9,04, средняя длительность заболевания -12,9±9,03 лет. Число пациентов с диагнозом шизофрении было равным 85%, а с шизоаффективным расстройством — 15%.
Валидизация симптоматического и функционального показателей (без учета временного) разработанных критериев ремиссии в сравнении с международными критериями была проведена на базе одного участка ПНД № 1 г. Москвы. Из клинико-демографических показателей были оценены диагноз по МКБ-10, возраст, длительность заболевания, группа инвалидности, а также вариант антипсихотической терапии на текущий момент (традиционные антипсихотики, атипичные антипсихотики, комбинированная терапия типичными и атипичными антипсихотиками, без антипсихотической терапии). Оценка состояния проводилась с помощью международных критериев и стандартизированных клинико-функциональных критериев, основанных на шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS, валидизированная русскоязычная версия) и шкале социального и повседневного функционирования (PSP). В поперечное клинико-популяционное исследование включались все пациенты на одном участке ПНД с диагнозом шизофрении (F20.01, F20.02, F20.03, F20.3, F20.5, F20.6) и шизоаффективного расстройства (F25) по МКБ-10, давшие добровольное согласие на участие в исследовании. В исследование было включено 104 пациента.
Из них у 25 больных была диагностирована параноидная шизофрения с непрерывным течением (F20.00), у 23 — параноидная шизофрения с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом (F20.01), у 27 — параноидная шизофрения с эпизодическим течением и стабильным дефектом (F20.02), у 5 — параноидная шизофрения с ремиттирующим течением (F20.03), у 7 — недифференцированная шизофрения (F20.3), у 6 — резидуальная шизофрения (F20.5), у 3 — простая шизофрения (F20.6) и 8 пациентам был поставлен диагноз шизоаффективного расстройства (F25). Средний возраст пациентов составил 46,9±14,1 лет, средняя длительность заболевания — 18,2±11,4 лет. 2 (2%) больных имели I группу инвалидности, 69 (66%) — II группу инвалидности, 4 (4 %) — III группу инвалидности, 29 (28%) пациентов не имели инвалидности. Терапию традиционными антипсихотиками, включая сочетанную терапию двумя или более нейролептиками, получали 86 (83%) пациентов; терапию атипичными антипсихотиками, включая сочетанную, получали 6 (6%) больных; комбинированную терапию типичными и атипичными антипсихотиками получали 3 (3 %) пациента; 9 (9 %) пациентов не получали антипсихотической терапии.