«Золотым стандартом» антипсихотика с противорезистентной активностью является клозапин (Kane et al., 1988). Исследование Капе J. (1988) показало убедительное превосходство клозапина над хлорпромазином при терапии резистентной шизофрении, после чего клозапин стал считаться эталоном при лечении резистентной шизофрении. В методических рекомендациях NICE (Национальный институт высококачественной клинической практики) по шизофрении 2002 года рекомендуется применять клозапин широко и на более раннем этапе, чем это принято. При этом уточняется, что назначению клозапина должен предшествовать курс лечения одним антипсихотиком второго поколения (АПВП).
Общепризнанное мнение о клозапине как о «золотом стандарте» при терапевтически резистентной шизофрении получило дополнительный вес в 2008 году, когда секция психофармакотерапии Всемирной психиатрической ассоциации опубликовала заключение о сравнительной эффективности 51 антипсихотика первого поколения (АППП) и 11 АПВП при шизофрении. Заключение основывалось на 1600 рандомизированных контролируемых испытаниях. Один из выводов международного коллектива авторов звучит следующим образом: эффективность клозапина при шизофрении, рефрактерной к лечению, превышает таковую у всех известных антипсихотиков. Это мнение не в полной мере разделяет коллектив авторов под руководством Leucht. S. В обширном мета-анализе сравнительных исследований (2009 г.) эффективности АПВП (78 исследований, 13558 пациентов) не обнаружено значимого превосходства клозапина над оланзапином, рисперидоном, кветиапином и зипрасидоном. Авторы связывают это с методическим несовершенством некоторых исследований, недостаточной дозировкой клозапина и другими обстоятельствами. Чтобы утвердить превосходство клозапина, основываясь на принципах доказательной медицины, Leucht S. и соавт. предлагают провести статистически мощное двойное слепое независимое исследование высоких доз клозапина у пациентов, рефрактерных к терапии.
По данным разных авторов, доля респондеров при лечении клозапином терапевтически резистентных больных варьируется в достаточно широких пределах и составляет от 42 % (Breier А., 1993) до 75 % (Conley R., 1998). Важным фактором является продолжительность лечения. По данным Meltzer Н. Y. (1992), 30% пациентов реагируют на лечение к 6-й неделе, 20 % — через 3 месяца, 10-20 % — через 6 месяцев. Автор заключает, что монотерапию клозапином целесообразно проводить в течение шести месяцев.
В контексте применения клозапина при терапевтически резистентной шизофрении нужно упомянуть обзор, подготовленный Pantelis С. и Lambert Т. (2003). Вместо термина «терапевтическая резистентность» авторы предлагают использовать более широкий и демократичный термин «неполное восстановление» (incomplete recovery). Они небезосновательно полагают, что терапевтическая резистентность суть не однородный феномен, она связана с патологией в нескольких сферах психической деятельности. По их данным клозапин наиболее эффективен в сфере продуктивных симптомов, сопоставим по эффективности с оланзапином в сфере аффективных симптомов и несколько эффективнее оланзапина в отношении суицидального поведения. Pantelis и Lambert предлагают трехстадийный алгоритм лечения лекарственными препаратами не полностью восстановившихся (терапевтически резистентных) пациентов. Первая стадия алгоритма подразумевает исключение «относительной» резистентности в понимании отечественных авторов, т. е. оптимизацию текущей схемы лечения с повышением дозы и коррекцией побочных эффектов. На второй стадии рекомендуется перевод пациента на АПВП (оланзапин, рисперидон, кветиапин или амисульприд) в течение 6-8 недель.
Лишь при неэффективности этой меры рекомендуется использовать клозапин. Такой «осторожный» подход к назначению клозапина объясняется побочными эффектами препарата, хорошо знакомыми каждому клиницисту. Речь идет о дозозависимом риске нейтропении и агранулоцитоза (например, по данным австралийских исследователей (Copolov D., et al., 1998), риск развития нейтропении и лейкопении составляет 2,6%, агранулоцитоза -0,9%), метаболических побочных эффектов, а именно нарушении толерантности к глюкозе, гипергликемии, прибавке массы тела, сахарном диабете II типа (Newcomer J. и соавт., 2002), снижении порога судорожной готовности, сердечно-сосудистых осложнениях и других явлениях. Несмотря на вышесказанное, можно утверждать, что на настоящем этапе развития психофармакотерапии клозапин остается, с определенными ограничениями, наиболее эффективным препаратом при терапевтически резистентной шизофрении.
Аугментация клозапина другими антипсихотиками
При лечении больных шизофрении с терапевтической резистентностью клозапином часто применяют дополнительные, «усиливающие» препараты. Клозапин обладает широким спектром рецепторной активности, однако довольно слабо связывает все подтипы дофаминовых рецепторов (Stahl S. 2000, Kammen D., Marder S. 2005). Закономерно возник интерес к использованию бензамидов в качестве дополняющих препаратов. В двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании 28 пациентов в течение 10 недель получали сульпирид либо плацебо в дополнение к основной терапии клозапином (Shiloh R. et al., 1997).
В группе сульпирида обнаружено снижение показателей шкалы BPRS (Краткая психиатрическая оценочная шкала) и SAPS (Шкале оценки позитивных симптомов) на 42,4 и 50,4 %, соответственно. В другом открытом, не рандомизированном исследовании 28 пациентов в течение 6 месяце получали амисульприд в дополнении к клозапину (Munro J., 2004). Показано статистически достоверное улучшение по шкалам PANSS (Шкала оценки позитивных и негативных симптомов), SANS (Шкала оценки негативных симптомов) и GAS (Шкала общей оценки) без значимых изменений в профиле побочных эффектов. В последние годы опубликовано несколько мета-анализов аугментации клозапина другими АПВП.
В одном из них (Taylor D., Smith L., 2009) проанализировано 10 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования аугментации клозапина различными АПВП (в общей сложности охватывающих 522 пациента). Получены статистически достоверные сведения о преимуществе дополнительного АПВП над плацебо. В мета-анализе, проведенном итальянскими исследователями получены противоположные результаты (Barbui С. et al., 2008). В этот анализ вошло 21 исследования с различным дизайном (3 исследования с фенотиазиновыми препаратами, 8 с бензамидами и 10 с рисперидоном в качестве аугметирующих средств). Авторы пришли к выводу, что в настоящее время стратегия аугментация клозапина при резистентной шизофрении не имеет доказанных преимуществ над монотерапией. В упомянутых выше исследованиях основным критерием включения было «недостаточное» или «неадекватное» реагирование больных на монотерапию клозапином.