В настоящей работе приведен обзор литературы, посвященной терапевтической резистентности при шизофрении, ее определение, эпидемиология, вопросы классификации; перечислены распространенные методы преодоления лекарственной резистентности, при этом особое внимание уделено электросудорожной терапии, монотерапии клозапином, оланзапином и другими атипичными антипсихотиками, комбинации клозапина с различными аугментирующими средствами; также в работе приведен алгоритм последовательных противорезистентных мероприятий (по Мосолову С.Н.,2002) и результаты собственного исследования эффективности электросудорожной терапии в комбинации с антипсихотиками дибензодиазепинового ряда при терапевтически резистентной шизофрении.
Проблема терапевтической резистентности при шизофрении не теряет своей актуальности и на сегодняшний день. Несмотря на изменение границ самого понятия терапевтической резистентности, появление новых антипсихотических препаратов, разработку специальных методик, призванных воздействовать на резистентность, количество больных, не реагирующих на медикаментозное лечение, остается постоянным и составляет около 30% (Kane J., 1988; Conley R., 1997; Мосолов С. Н. 2002).
О неоднозначности определения терапевтической резистентности позволяет судить тот факт, что и по настоящий момент существует множество актуальных классификаций этого понятия, причем большинство из них были предложены во второй половине прошлого века. В современной литературе нередко встречаются понятия «первичной» и «вторичной» резистентности в понимании авторов (Жислин С. Г., 1962; GlatzelJ., 1973; PichotP., 1974; Bauer R., 1979). Многие исследователи акцентируют внимание на разграничении резистентности острых и хронических состояний (Pichot Р.,1974). По прежнему широко применяется классификация, предложенная в 1988 г Авруцким Г. Я. и Недува А. А. Эта классификация предполагает выделение четырех групп резистентности, при этом разделение групп происходит по степени влияния на формирование резистентности клинических или терапевтических факторов.
Согласно наиболее современной и общеприменимой систематике, отсутствие клинического эффекта психофармакотерапии подразделяется на первичную (истинную) резистентность, вторичную резистентность, псевдорезистентность и отрицательную резистентность (Мосолов С. Н., 2002).
Первичная резистентность связана с неблагоприятным течением заболевания, или изначально низкой курабельностью состояния, и, по сути, является резистентностью, обусловленной клиническими факторами (по Авруцкому Г. Я. и Недува А. А.).
Вторичная резистентность представляет собой отсутствие эффекта от применяемого лечения по мере увеличения его длительности и связана с развитием так называемого феномена адаптации к психофармакотерапии (Недува А. А., 1981).
Псевдорезистентность связана с неадекватностью терапии в целом. Роль неадекватной терапии в формировании терапевтической резистентности была установлена еще в 70-х годах прошлого века, тогда же было сформулировано понятие «относительной» резистентности или «псевдорезистентности» (Heimann Н., 1974; Громова М. М., 1976), под которыми понимается отсутствие терапевтического эффекта в связи с несвоевременным началом лечения, его неадекватностью и недостаточной интенсивностью. По некоторым данным, «псевдорезистентность» составляет 50-60 % всех случаев резистентности (Мосолов С.Н., 2001). Необходимо отметить, что далеко не всегда «вина» за появление эффекта «псевдорезистентности» лежит исключительно на враче — низкая комплайентность пациента приводит к таким же последствиям, сводя на нет эффект даже самой адекватной и своевременной терапии.
Безусловно, первым и наиболее важным в преодолении резистентности является соблюдение основных принципов адекватной терапии. Можно определить адекватную терапию как сочетание следующих факторов: адекватная диагностика, адекватная дозировка, адекватная продолжительность терапии (Мосолов С. Н., 2002).
Под отрицательной резистентностью или интолерантностью к терапии подразумевается повышенная чувствительность к развитию побочных эффектов. В случаях интолерантности добиться желаемого терапевтического эффекта невозможно, так как выраженность побочной симптоматики превышает по силе основное действие психотропного препарата и приводит к невозможности наращивания дозировок до уровня адекватных.
Необходимо отметить, что в рамках общего понятия резистентности при шизофрении в последние годы отдельно выделяется резистентность негативной симптоматики (Bondolfi G.,1998). Как известно, традиционно негативная симптоматика рассматривается в рамках формирования основного шизофренического дефекта, по определению практически не поддающегося терапии, то есть изначально малокурабельного.
Развитие психофармакотерапии в целом и антипсихотической терапии в частности, привело к тому, что антипсихотики второго поколения в значительно большей степени способны воздействовать на негативную симптоматику. Однако вопрос, о какой негативной симптоматике, первичной или вторичной, идет речь, нс может считаться решенным на сегодняшний день. Ряд авторов вполне закономерно высказывает сомнения в способности атипичных антипсихотиков влиять на первичную негативную симптоматику (Калинин В. В., 1999), что объективно связано с трудностью дифференцировки этих понятий и явной недостаточностью доказательных исследований, посвященных данному вопросу.
Необходимо отметить существование еще одной составляющей эволюции определения терапевтической резистентности.
Понятие терапевтической резистентности претерпевало изменения в зависимости от тех целей, что ставила перед собой психиатрия, и от тех возможностей, которыми она располагала. Если в 50-е годы 20 века главной задачей антипсихотической терапии являлась собственно редукция симптоматики, то в дальнейшем на первый план стали выступать вопросы предупреждения повторных обострений и улучшения качества жизни. Соответственно, первоначально под резистентностью понималась в целом устойчивость психоза к терапии (Hall D., 1968). Затем, по мере расширения спектра применяемых антипсихотических средств, понятие терапевтической резистентности также претерпело изменения, и речь уже шла об отсутствии эффекта при 2-3 последовательных курсах антипсихотической терапии (McCreadie R., 1977). С конца 80-х годов прошлого века все больше внимания стало уделяться вопросам социальной реабилитации больного, если в формулировке Kane J. (1988) ключевым является понятие «хорошего функционирования», то Meltzer Н. (1992) предполагает резистентность у пациентов, у которых не удалось восстановить преморбидный уровень социального функционирования.
Группа европейских исследователей под руководством Brenner Н. D. и Merlo М. С. в 1995 г. предложила многоосевой подход к определению терапевтической резистентности при шизофрении. Предлагаются следующие «оси»:
- стойкие позитивные и негативные симптомы умеренной и высокой степеней тяжести;
- когнитивные нарушения в нескольких сферах, препятствующие нормальному профессиональному и социальному функционированию;
- рекуррентные аффективные расстройства и суицидальное поведение;
- нарушенное профессиональное и социальное функционирование;
- субъективно плохое качество жизни;
- дезорганизованное (нелепое) поведение;
- одна попытка лечения типичным нейролептиком в адекватной дозе (эквивалентно 2-20 мг галоперидола в сут) в течение 6-12 недель. Авторы предлагают использовать собственную оценочную шкалу для динамической оценки эффективности лечения по приведенным выше «осям».
Существуют менее емкие, «утилитарные» определения терапевтической резистентности при шизофрении, применяемые, преимущественно, в клинических исследований. Например, во втором издании Практических рекомендаций по лечению шизофрении Американской психиатрической ассоциации (2004) приведено следующее определение: под терапевтической резистентностью понимается незначительное снижение тяжести продуктивных расстройств или полное отсутствие положительной динамики в состоянии больного после последовательного лечения двумя нейролептиками различных фармакологических групп в течение 6-8 недель в среднетерапевтических или максимально допустимых дозах.
Наиболее сбалансированными представляются операциональные критерии терапевтически резистентной шизофрении, предложенные организацией IPAP (International Psychopharmacology Algorithm Project, 2003):
- Постоянно присутствующие психопатологические симптомы, преимущественно позитивные, средней или высокой степени тяжести: галлюцинаторное и/или бредовое поведение, расстройства мышления (концептуальная дезорганизация), подозрительность.
- Отсутствие стабильного периода удовлетворительного социального и/или профессионального функционирования в течение 5 лет.
- Отсутствие значимой редукции психопатологической симптоматики после проведения минимум двух 4-6-недельных курсов терапии антипсихотиками 2 разных химических классов в дозах, эквивалентных >400 мг/сут хлорпромазина.
Необходимость поиска методик преодоления терапевтической резистентности возникла задолго до появления психофармакотерапии, одновременно с развитием биологической терапии шизофрении. На сегодняшний день можно выделить несколько направлений преодоления терапевтической резистентности:
- Применение шоковых (обрывающих) методов терапии (ЭСТ, ИКТ и ее модификации).
- Усиление действия собственно антипсихотической терапии (использование комбинаций антипсихотиков, назначение высоких дозировок, метод «зигзага», метод «обрыва» терапии и т.д.)
- Использование специальных методик, способных изменять реактивность организма и усиливать терапевтический ответ (гемосорбция, плазмаферез, ВЛОК (внутривенное лазерное облучение крови)).
- Применение новых антипсихотиков с ожидаемым воздействием на резистентность.
- Аугментация основной антипсихотической терапии различными добавочными агентами (нормотимики-антиконвульсанты, соли лития, антидепрессанты).
- Экспериментальные методики с недоказанной эффективностью (добавление в схему лечения агонистов или блокаторов NMDA-рецепторов, агонистов гистаминовых Н3-рецепторов, агонистов М- и Н-холинорецепторов,ω -3-полиненасыщенных жирных кислот, применение нестероидных противоспалительных средств, иммуномодуляторов и другое).