Известно, что больные БАР проводят примерно половину жизни в болезненном состоянии, из них наибольший удельный вес занимают депрессии (Judd et al., 2002) (рис. 1). Депрессивные фазы превалируют в картине заболевания по частоте и по длительности. Ущерб от биполярных депрессий превышает ущерб от маний, так как депрессии вызывают больше нарушений в профессиональной и социальной жизни пациентов и повышают риск суицида во время эпизода депрессии и после него (Simon et al., 1999, Wolff et al., 2006). Частота парасуицидов при смешанных и депрессивных эпизодах достигает 25-50 %, поэтому купирование депрессивных фаз является одной из основных задач терапии БАР.
Депрессия является лишь одним из проявлений БАР, а само заболевание требует комплексной терапии, поэтому стратегия лечения БД должна строиться с учетом ее влияния на течение основного заболевания. Для лечения БД применяются препараты различных фармакологических групп, характеристика которых представлена ниже.
Антидепрессанты
В последние годы в разных странах были опубликованы клинические рекомендации по лечению БД, однако в них нет полного консенсуса. В частности, отсутствует единство мнений исследователей в отношении применения антидепрессантов, так как их использование сопряжено с риском развития инверсии фазы, которая считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР и увеличивающим риск последующих обострений (Post et al., 1997; Ehnvall, 2002; Костюкова с соавт., 2003). Более того, примерно у 25 % больных БАР бесконтрольное применение антидепрессантов может привести к учащению фазообразования и формированию быстроциклического и континуального течения (Wehr et al., 1987; Goodwin et al.,1990, Strejilevich, 2011).
В реальной психиатрической практике антидепрессанты при БД назначаются достаточно часто, в том числе и в качестве монотерапии (Fountoulakis, 2010), при этом риск инверсии фазы и влияние такой инверсии на прогноз дальнейшего течения заболевания практически не принимаются во внимание (Baldessarini et al., 2007) (рис 2).
Несмотря на широкое практическое использование антидепрессантов при лечении БД, число исследований их эффективности и безопасности, отвечающих требованиям доказательной медицины, весьма ограничено (табл. 2).
Трициклические антидепрессанты (ТЦА) начали применять для лечения БАР с момента их введения в медицинскую практику в 1950-х годах. В ретроспективном анализе, включавшем 1755 пациентов с рекуррентной и 277 с биполярной депрессией, получавших ТЦА в клинике психиатрии Мюнхенского университета в 1980-92 гг., не было выявлено существенных различий между группами по длительности пребывания в клинике и динамике показателей психометрических шкал, что является косвенным подтверждением эффективности ТЦА при БД (Мӧllег, 2006). Другой анализ госпитализаций с 1920 по 1982 гг., проведенный в Швейцарии (Angst, 1985), не выявил и увеличения числа смен фаз после начала использования ТЦА. Этот вывод, однако, был опровергнут проведенными в последующие годы контролируемыми исследованиями по оценке эффективности ТЦА при БД (амитриптилина, кломипрамина, дезипрамина и четырех исследований имипрамина) (табл. 2).
Мета-анализ 12 рандомизированных клинических исследований, проведенный Gijsman et al. (2004), включал 1089 пациентов. Он основывался как на плацебо-контролируемых, так и на сравнительных исследованиях с другим антидепрессантом либо с препаратами других групп (нормотимики, атипичные нейролептики). Мета-анализ показал, что риск инверсии фазы при лечении трициклическими антидепрессантами значительно выше, чем при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторами МАО (10 против 3,2%). Кроме того, ТЦА оказались несколько менее эффективны при БД, чем другие антидепрессанты, однако, различия не были статистически достоверными.
Аналогичные результаты были получены в мета-анализе, проведенном Montgomery (1992), который показал, что частота инверсий аффекта при применении СИОЗС составляла 2-3 % по сравнению с 11 % при применении ТЦА. По данным другого анализа исследований антидепрессантов ТЦА провоцировали инверсию фазы при БАР в 11-38% случаев (Prien et al., 1973). Результаты нескольких открытых исследований указывают на еще более высокие показатели инверсии фазы — 31-74 % при монотерапии БД ТЦА (Goodwin, 1990). Частота инверсий имеет дозозависимый характер и тем выше, чем выше уровень применяемых доз (Goren et al., 2000).
В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании присоединения пароксетина к литию не было обнаружено каких — либо преимуществ пароксетина по эффективности ни перед монотерапией литием, ни перед комбинацией литий/имипрамин, хотя частота инверсии фазы в группе пароксетина была значительно ниже, чем в группе имипрамина (Ketter et al., 2002).
Флуоксетин, по сравнению с другими СИОЗС, несколько чаще вызывал инверсию фазы, что, возможно, связано, с его длительным периодом полувыведения (Т1/2 активного метаболита норфлуоксетина 7-10 дней), поэтому его нежелательно применять у пациентов, имеющих в анамнезе сведения о мании, индуцированной антидепрессантами (Altshuler et al., 2003).
В проспективном двойном слепом исследовании при добавлении бупропиона или дезипрамина к базовой терапии нормотимиками оба препарата оказались одинаково эффективными. При этом инверсия фазы наблюдалась у 5 из 10 пациентов в группе дезипрамина и только у 1 из 9 пациентов, получавших бупропион (Sachs, 1994). В сравнительном исследовании бупропиона, сертралина и венлафаксина, применявшихся на фоне терапии нормотимиками у пациентов с БД I и II типа (n=174), во всех группах оказалось приблизительно равное число респондеров (49-53%) и число пациентов, достигших ремиссии (34-41 %) (Post, 2006). При этом инверсия фазы значительно чаще отмечалась у пациентов, получавших венлафаксин.
В открытом исследовании, включавшем 83 пациента с депрессией при БАР II, венлафаксин в виде монотерапии оказался более эффективным по сравнению с монотерапией литием (число респондеров 58,1 % и 20 %, число пациентов, достигших ремиссии — 44,2 % и 7,5 % соответственно) (Amsterdam et al., 2008). В этом исследовании увеличения частоты инверсии фазы при применении венлафаксина выявлено не было.
По данным Александрова (2006), степень риска инверсии аффекта определяется не только типом антидепрессанта, но и типом БАР. Так, при БАР I ее частота при лечении ТЦА достигает 70%, в то время как при БАР II типа лишь 5-10%.
По данным Altshuler et al. (2003) при монотерапии БД антидепрессантами полноценная ремиссия (суммарный балл при оценке по шкале Гамильтона не более 7) отмечалась лишь у 15-20% больных. Более того, рецидив в течение 4 месяцев наблюдался даже у 20-25 % пациентов с хорошим выходом, независимо от того, был ли продолжен или отменен прием антидепрессанта (Amsterdam, 2005).
Последнее время накапливаются данные о недостаточной эффективности антидепрессантов при лечение БД. В исследовании STEP-BD (Sachs, 2007) добавление пароксетина и бупропиона к терапии нормотимиком не превосходило по эффективности плацебо. В другом двойном слепом плацебо контролируемом сравнительном исследовании пароксетин по эффективности не превосходил плацебо и достоверно уступал атипичному антипсихотику кветиапину по редукции депрессивной симптоматики по шкале MADRS (McElroy et al., 2010) (рис.З).
Рис. 3. Эфективность кветиапина в сравнении с пароксетином и плацебо при депрессии в рамках БАР I и II типов (EMBOLDEN-II)
В недавнем мета-анализе Sidor et al. (2011) было показано отсутствие превосходства антидепрессантов по сравнению с плацебо. При этом существенного повышения риска инверсии фазы под их влиянием выявлено также не было.
Таким образом, имеющиеся результаты исследований эффективности антидепрессантов при БД весьма противоречивы. Отчасти это может быть связано с известным фактом, что у больных с БД на фоне назначения антидепрессанта может наблюдаться улучшение состояния, которое ни клиницисты, ни исследователи не могут с уверенностью объяснить действием препарата, а не спонтанным окончанием депрессивной фазы.
Кроме того, анализ FDA обнаружил необъективность публикаций клинических исследований по эффективности антидепрессантов: большая часть исследований с отрицательным результатом не были опубликованы, либо преподносились как исследования с положительным результатом (например, инверсия фазы расценивалась как эффективное лечение). При адекватной оценке лишь 51 % (вместо 93 %) клинических исследований эффективности антидепрессантов можно было оценить как положительные, а 49 % — как исследования с отрицательным результатом (Turner et al., 2008).
В целом, антидепрессанты при БД рекомендуется применять на протяжении минимально возможных сроков и уже на первом этапе сочетать с препаратами нормотимического действия, позволяющими предотвратить инверсию фазы. В мета-нализе Ghaemi et al. (2008), при длительном применении антидепрессантов для профилактики БД риск инверсии фазы был на 72 % выше, чем при монотерапии нормотимиками, хотя они и показали большую эффективность в предотвращения депрессивных фаз. В период отмены антидепрессантов с целью выявления как депрессивных, так и маниакальных симптомов, необходим тщательный мониторинг состояния пациентов (Frye et al., 2011).
Вопрос о применении антидепрессантов при БД остается дискуссионным. В большинстве клинических рекомендаций антидепрессанты сохраняют свою роль в терапии БД, однако их рекомендуется назначать в сочетании с нормотимиками (Goodwin et al., 2009; Yatham et al., 2009).