Результаты исследования, дискуссия, литература.

Первичным параметром по оценке эффективности было изменение общего балла по шкале YMRS, который последовательно снижался во всех терапевтических группах в течение всего исследования. От начала лечения (ДО) в среднем изменение общего балла YMRS к концу лечения (Д42) составило 14,2 (49,3%) в группе рисперидона, 16,1 (54,4%) — оланзапина, 15,2 (52,2%) — зипрасидона, 14,6 (51,2%) — кветиапина, 16,5 (55,9%) — галоперидола, 17,6 (58,5%) -галоперидола и лития, 15,4 (53,5 %) — в группе лития и 14,9 (51,9 %) -в группе вальпроата (рис. 1).

• Рс — рисперидон
• Гл — галоперидол
• Ол — оланзапин
• ГЛ — галоперидол + литий
• Кв — кветиапин
• Л — литий
• Зп — зипрасидон
• Вн — вальпроат натрия

Во всех группах отмечалась статистически значимая редукция симптоматики к 42 дню лечения по шкале YMRS по сравнению с фоном (ДО), причем начало действия препарата статистически достоверно выявлялось с 4 дня, кроме группы кветиапина (р=0,09), лития (р=0,12) и вальпроата (р=0,07). Статистически достоверные различия этих групп по сравнению с фоном были достигнуты к 7 дню лечения. Статистических различий в динамике редукции симптоматики по шкале YMRS между группами выявлено не было.

Для оценки глобальной клинической эффективности различных видов терапии МС проводилась повизитная оценка числа респондеров с 50 % редукцией суммарного балла по шкале YMRS. Анализ динамики роста числа респондеров показывает, что первые больные с клинически значимым терапевтическим эффектом наблюдались уже на первой неделе терапии в группах оланзапина, галоперидола, зипрасидона, галоперидола и лития (табл. 4).

При анализе числа респондеров по визитам были выявлены статистически значимые различия: группа оланзапина, группа галоперидола и группа галоперидол+литий на визите Д14 превосходили группу лития. На остальных визитах статистических различий выявлено не было. К концу исследования (Д42) относительно большее количество респондеров было в группе зипрасидона — 70%, в остальных группах процент респондеров был примерно одинаков — от 57 % до 68%, статистические различия не значимы. При анализе больных, достигших критериев ремиссии, наибольшее число респондеров было зафиксировано в группах оланзапина — 12 пациентов (52,2 %), кветиапина — 12 (57,1 %), галоперидол+литий — 11 (52,4%). Первые две терапевтические группы статистически достоверно превышали группу галоперидола, в которой наблюдалось 3 пациента (13,6%) (р=0,049, р=0,036 соответственно), а различия между группой галоперидола и группой галоперидол+литий находятся на грани статистической значимости р=0,051 (рис. 2). Данный показатель может объясняться тем, что к 6-й неделе терапии в группе галоперидола увеличивалась депрессивная симптоматика, что наглядно продемонстрировал анализ динамики шкалы MADRS (рис.З).

Примечания: Рс — рисперидон; Гл — галоперидол; Ол — оланзапин; Кв — кветиапин; Зп — зипрасидон; ГЛ — галоперидол+литий; Л — литий; Вн — вальпроат натрия.

Примечания: Рс — рисперидон; Гл — галоперидол; О л — оланзапин; Кв- кветиапин; Зп — зипрасидон; ГЛ — галоперидол+литий; Л — литий; Вн — вальпроат натрия.

Учитывая равные возможности в купировании острой маниакальной симптоматики всех изученных препаратов, мы сравнили их эффективность в зависимости от клинического варианта МС: эйфорический, дисфорический, МС со смешанными чертами. Анализируя терапевтический ответ исследуемых лекарственных средств, следует отметить, что количество респондеров при эйфорическом типе МС было значительным во всех группах. При дисфорическом типе МС наиболее эффективным оказался вальпроат натрия (57,1% респондеров). В группах галоперидола, кветиапина и лития отмечалась наименьшая эффективность. Данные по группам рисперидона, оланзапина и зипрасидона требуют уточнения, так как было небольшое число наблюдений с гневливой манией. При МС со смешанными чертами наиболее эффективными были кветиапин и галоперидол+литий (табл. 5).

Безопасность

Из-за непереносимости получаемой терапии в группе комбинированной терапии галоперидолом и литием досрочно завершили исследование б пациентов (28,6%), в группе галоперидола — 6 (27,3%), в группе оланзапина — 5 (21,7 %), в группе рисперидона — 4 (18,2 %), в группе кветиапина — 3 (14,3 %), в группе лития — 3 (12 %), в группе зипрасидона — 2 (10%), в группе вальпроата — 2 (9,2%). Частота выявленных побочных эффектов в процессе терапии представлена в табл. 6.

Среди пациентов, принимавших исследуемый препарат, большинство на исходном визите имели общий балл по шкале SAS менее 3, что свидетельствует об отсутствии у них клинически значимой экстрапирамидной симптоматики. В течение 6 недель терапии экстрапирамидная симптоматика статистически достоверно усиливалась в группе галоперидола и группе галоперидола и лития. Кроме того, у 3 (13,6%) больных, получавших рисперидон и у 5 (21,7%) — оланзапин, наблюдалось увеличение веса (>7 % от начального). По этой причине 2 пациента из группы оланзапина прекратили прием лекарства досрочно. Изменения клинических лабораторных тестов были минимальны и не приводили к преждевременному исключению из исследования.

Дискуссия

Результаты, полученные в отношении действия сравниваемых препаратов на маниакальную симптоматику, согласуются с данными других авторов. В этом открытом, рандомизированном, сравнительном исследовании маниакальная симптоматика одинаково эффективно купировалась при всех вариантах терапии. Уже к концу первой недели наблюдались пациенты, отвечающие на терапию, на визите Д14 уже во всех группах были респондеры, а к Д28 это число возросло до 55 %, что позволяет сделать вывод об эффективности данных препаратов при купировании маниакальной симптоматики. Важным вариантом оценки эффективности проводимой фармакотерапии является достижение ремиссии, с чем связывают более длительную стабильность состояния (снижение риска раннего рецидива), возвращение к прежнему уровню социальной адаптации и профессионального функционирования с сохранением высокого уровня качества жизни больных. Классический антиманиакальный нейролептик галоперидол, наряду с другими видами терапии, эффективно купировал маниакальную симптоматику, но обнаружил депрессогенное действие. При этом у двух пациентов в этой терапевтической группе была отмечена инверсия фазы.

Неврологическая переносимость — ключевое различие между типичными и атипичными нейролептиками. В группах галоперидола и галоперидола+лития статистически достоверно более часто развивались ЭПЭ по сравнению с другими группами. Так, хотя бы один побочный эффект был отмечен у 73% пациентов в группе галоперидол а и в 81 % — в группе галоперидола и лития. В группах же оланзапина, галоперидола, галоперидола+лития было большее число пациентов с жалобами со стороны сердечно-сосудистой системы. Диспепсические жалобы были более часты при терапии вальпро-атом, литием и зипрасидоном, а увеличение веса — при использовании рисперидона и оланзапина, что повлекло за собой исключение из исследования одного пациента в группе оланзапина.

Анализ действия препаратов на различные клинические варианты МС показал, что при эйфорической, „веселой» мании все они имели достаточно высокую эффективность, а в группах галоперидола, лития и галоперидола+литий был достигнут максимальный эффект. При „дисфорическом» варианте МС (гневливой мании) наиболее эффективным препаратом оказался вальпроат натрия. При МС со смешанными чертами наибольший эффект оказывал кветиапин и комбинация галоперидола с литием.

В нашем исследовании комбинированная терапия галоперидолом и литием продемонстрировала хорошую эффективность купирования МС, показав скорость наступления эффекта, схожую с монотерапией атипичными антипсихотиками и классическим нейролептиком. Более того, при достижении критериев ремиссии данная терапевтическая группа статистически достоверно превосходила монотерапию галоперидолом. При совместном назначении нейролептика и нормотимика не было зафиксировано инверсий фазы. Сходные данные были получены в исследовании, где сравнивалось применение сочетанной терапии галоперидолом и нормотимиком, рисперидоном и нормотимиком, а также монотерапия литием или вальпроатом. Однако экстрапирамидные побочные эффекты наблюдались чаще при применении галоперидола, чем рисперидона (Sachs G. et al., 2002).

В задачи нашего исследования не входило изучение эффективности сочетанной терапии современными атипичными антипсихотиками с нормотимиками, которая может оказаться наиболее результативной и адекватной, особенно если учитывать, что многие больные нуждаются и находятся на длительной профилактической терапии нормотимиками. В последние годы был проведен ряд работ, демонстрирующих преимущество комбинированной терапии атипичными антипсихотиками и нормотимиками. В исследовании Е. Vieta (2002) было показано, что применение рисперидона с литием или вальпроатом приводило к более быстрой редукции маниакальной симптоматики, чем применение нормотимика с плацебо. В двух других двойных слепых рандомизированных исследованиях (Yatham L. et al., 2003; Sachs G. et al., 2004) было показано преимущество комбинированной терапии кветиапином и нормотимиком. В работе М. Tohen (2002) пациентам, достигшим частичного ответа при монотерапии литием или вальпроатом, добавлялся оланзапин или плацебо. В группе оланзапина с нормотимиком наблюдался более быстрый и выраженный антиманиакальный эффект. Такие же результаты были получены при одновременной терапии оланзапином и вальпроатом смешанных маниакальных состояний (Houston J. et al., 2009). При сравнении сочетанной терапии зипрасидоном с литием и плацебо с монотерапией литием к 4-му дню в первой группе была достигнута более значительная редукция маниакальной симптоматики (Weisler R. et al., 2003).

Таким образом, современные АА примерно сопоставимы между собой, а также с классическими нейролептиками по силе антиманиакального действия. У половины больных, получавших антипсихотики второй генерации, наблюдалась редукция маниакальной симптоматики по шкале YMRS более чем на 50 % после 3 недель терапии без усиления депрессивной симптоматики, а к 6-й неделе свыше 40% соответствовали критериям ремиссии. Учитывая их лучшую неврологическую переносимость, отсутствие депрессогенного действия, высокую эффективность при смешанных состояниях, АА в виде монотерапии или в комбинации с нормотимическими средствами могут быть рекомендованы в качестве препаратов первого выбора при купировании МС.

Литература

1. Мосолов С. Н. Дифференцированная терапия маниакальных, маниакально-бредовых и маниакально-гебефренных состояний при эндогенных психозах: Дисс…. канд. мед. наук. М., 1983. 239 с.
2. Мосолов С. Н., Кузавкова М. В., Беленькая Д. В., Шафаренко А. А. Эффективность и безопасность применения атипичных антипсихотиков при лечении маниакальных состояний (обзор доказательных рандомизированных клинических исследований)//Социальная и клиническая психиатрия. 2009. Т. 19, № 1. с. 95-102.
3. Ahlfors U., Baastrup R, Dencker S. Neuroleptic-induced extrapyramidal side effects in bipolar and schizophrenic patients//Acta Psychiatr. Scand. 1981, Vol. 64, № 3, p. 226-237.
4. Angst J. Bipolar disorder — a seriously underestimated health burden//Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2004, Vol. 254, p. 59-60.
5. Angst J. Do many patients with depression suffer from bipolar disorder?//Can.J. Psychiatry, 2006, Vol. 51, p. 3-5.
6. Bowden C., Grunze H., Mullen J. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder//J. Clin. Psychiatry, 2005, Vol. 66, p. 111-121.
7. Canuso C., Zhu Y., Bossie C., Grossman F. Remission with risperidone in combination with mood stabilizers in acute bipolar mania//Ann. Meeting, American Psychiatric Association, San Francisco, California, USA, May 17-22, 2003. Abstracts NR: 188.
8. ChouJ., ZitoJ., Vitral J. et al. Neuroleptics in acute mania: pharmacoepidemiologic study//Ann. Pharmacother, 1996, Vol. 30, p. 1396-1398.
9. Hirschfeld R., Keck P, Kramer M., Grossman F. Rapid antimanic effect of risperidone monotherapy. A 3-week multicenter, double-blind, placebo-controlled trial//Bipolar Dis., 2003, Vol. 5, Suppl. 1, p. 36.
10. Houston J., Tohen M., Degenhardt E. et al. Olanzapine-divalproex combination versus divalproex monotherapy in the treatment of bipolar mixed episodes: a double-blind, placebo-controlled study//J. Clin. Psychiatry, 2009, Vol. 70, p. 1540-1547.
11. Goodwin F. K., Jamison K. R. Manic-depressive illness. New York: Oxford University Press, 1990, p. 369-596.
12. Grunze H., Vieta E. et al. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: Update 2009 on the treatment of acute mania//World J. Biol. Psychiatry, 2009, Vol. 10, № 2, p. 85-116.
13. Kane J., Barrett E., Casey D. et al. Metabolic effects of treatment with atypical antipsychotics//J. Clin. Psychiatry, 2004, Vol. 65, p. 1447-1455.
14. Kasper S., Agren H., Bourgeois M. et al. The BEAM panel. Clinical overview — Module 2: Recognizing bipolar disorder. Macclesfield, UK: Complete Medical Communications (CMC), 2002.
15. McIntyre R., Brecher M., Paulsson B. et al. Quetiapine or haloperidol as monotherapy for bipolar mania — a 12-week, double-blind, randomised, parallel-group, placebo-controlled trial//Eur. Neuropsychopharmacol., 2005, Vol. 15, p. 573-585.
16. Meltzer H. Atypical antipsychotic drugs in the treatment of bipolar affective disorder//Poster presentation, XXIst C.I.N.P Congress, 1998, Glasgow, UK.
17. Montgomery S. A., Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change//Br.J. Psychiatry, 1979, Vol. 134, p. 382-389.
18. Mullen J., Paullson B., Sweitzer D. Quetiapine in combination with mood stabilizer for the treatment of acute mania associated with bipolar disorder//Int. J. Psych. Clin. Practic, 2003, Vol. 7, p. 311-312. AbsP. 17.
19. Niufan G., Tohen M., Qiuqing A. et al. Olanzapine versus lithium in the acute treatment of bipolar mania: a double-blind, randomized, controlled trial//J. Affect. Disord., 2008, Vol. 105, p. 101-108.
20. Perlis R., Baker R., Zarate C. et al. Olanzapine versus risperidone in the treatment of manic or mixed states in bipolar I disorder: a randomized, double-blind trial//!. Clin. Psychiatry, 2006, Vol. 67, p. 1747-1753.
21. Runge C., Grunze H. Jahrliche Krankheitskosten bipolarer Storungen in Deutschland//Nervenarzt., 2004, Bd. 75, S. 896-903.
22. Sachs G., Grossman E, Ghaemi S. Combination of a mood stabilizer with risperidone or haloperidol for treatment of acute mania: double-blind, placebo-controlled comparison of efficacy and safety//Am. J. Psychiatry, 2002, № 7, p. 1146-1154.
23. Sachs G., Chengappa K., Suppes T. et al. Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania: a randomised, double-blind, placebo-controlled study//Bipolar Dis., 2004, Vol. 6, p. 213-223.
24. Scherk H., Pajonk E, Leucht S. Second-generation antipsychotic agents in the treatment of acute mania: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials//Arch. Gen. Psychiatry, 2007, Vol. 64, p. 442-455.
25. Segal J., Berk M., Brook S. Risperidone compared with both lithium and haloperidol in mania: a double-blind randomized controlled trial//Clin. Neuropharmacol., 1998, Vol. 21, p. 176-180.
26. Simpson G., Angus J. A rating scale for extrapyramidal side effects//Acta. Psychiat. Scand. 1970. Vol. 212, № 1, p. 11-19.
27. Smulevich A., Khanna S., Eerdekens M. et al. Acute and continuation risperidone monotherapy in bipolar mania: a 3-week placebo-controlled trial followed by a 9-week doubleblind trial of risperidone and haloperidol//Eur. Neuropsychopharmacol., 2005, Vol. 15, p. 75-84.
28. Spearing M., Post R., Leverich G. et al. Modification of the Clinical Global Impressions (CGI) Scale for use in bipolar illness (BP): the CGI-BP//Psychiatry Res., 1997, Vol. 73, p. 159-171.
29. Tohen M., Zhang E, Keck P. E. et al. Olanzapine versus haloperidol in schizoaffective disorder, bipolar type//J. Affect. Disorder, 2001, Vol. 67, p. 133-140.
30. Tohen M., Chengappa K.N. R., Suppes T. et al. Efficacy of olanzapine in combination with valproate or lithium in the treatment of mania in patients partially nonresponsive to valproate or lithium monotherapy//Arch. Gen. Psychiatry, 2002, Vol. 59, p. 62-69.
31. Tohen M., Goldberg J., Gonzalez-Pinto Arrillaga A. et al. A 12-week, double-blind comparison of olanzapine vs haloperidol in the treatment of acute mania//Arch. Gen. Psychiatry, 2003, Vol. 60, p. 1218-1226.
32. Vieta E., Corbella B., Benabarre A. et al. Treatment of mixed mania with adjunctive risperidone//Int.J. Neuropsychopharmacol., 2000, Vol. 3, № 7, Suppl. 1, p. 143.
33. Vieta E., Herraiz M., Parramon G. et al. Risperidone in the treatment of mania: efficacy and safety results from a large, multicentre, open study in Spain//J. Affect. Dis., 2002, Vol. 72, p. 15-19.
34. Vieta E., Ramey X, Keller D. et al. Ziprasidone in the treatment of acute mania: a 12-week, placebo-controlled, haloperidol-referenced study//J. Psychopharmacol., 2010, Vol. 24, p. 547-558.
35. Warrington L., Lombardo I., Loebel A., Ice K. Ziprasidone for the treatment of acute manic or mixed episodes associated with bipolar disorder//CNS Drugs, 2007, Vol. 21, p. 835-849.
36. Weisler R., Dunn J., English P. Ziprasidone in adjunctive treatment of acute bipolar mania: a randomized, double-blind placebo-controlled trial//Program and abstracts of the 16th Congress of the European College of Neuropsychopharmacology; September 20-24, 2003; Prague, Czech Republic.
37. Woods S. The economic burden of bipolar disease//J. Clin. Psychiatry, 2000, Vol. 61, Suppl. 13, p. 38-41.
38. Yatham L., Grossman E, Augustyns I., Vieta E. Mood stabilizers plus risperidone or placebo in the treatment of acute mania. International, double blind, randomized controlled trial//Br.J. Psychiatry, 2003, Vol. 182, p. 213-223.
39. Young R. C., Briggs J. T, Ziegler V. E., Meyer D. A. A rating scale for mania reliability, validity and sensitivity//Br.J. Psychiatry, 1978, Vol. 133, p. 429- 435.
40. Zimmerman M., Ruggero C., Chelminski I., Young D. Is bipolar disorder overdiagnosed?//J. Clin. Psychiatry, 2008, Vol. 69, p. 935-940.