Высокая распространенность БАР, хроническое течение и значительное дезадаптирующее влияние определяют потребность в поиске новых эффективных и безопасных средств терапии, а современные представления о его патогенезе диктуют необходимость коренного пересмотра традиционно используемой тактики терапии.
Фармакогенный фактор имеет мощное влияние на течение заболевания. Показано, что показатели смертности у больных, получающих фармакотерапию, статистически ниже, чем у больных, не получающих лечение. При этом смертность от суицидов сокращается в процессе фармакотерапии более, чем в 4 раза (Angst J. с соавт., 2002).
Впечатляющим также является сокращение суицидальных попыток в процессе терапии литием и резкий их рост при отмене терапии (табл. 2).
В настоящий момент не существует „идеального» лекарственного средства, которое в условиях монотерапии могло бы обеспечить все необходимые при БАР клинические эффекты, а именно антидепрессивный при лечении очередной депрессивной фазы, антиманиакальный при лечении мании, антипсихотический при лечении аффективно-бредовых состояний, профилактический в отношении предотвращения рецидивов того и другого полюса.
В то же время правильно подобранная терапия с использованием препаратов разных фармакологических групп (нормотимиков, антипсихотиков, антидепрессантов) может существенно уменьшить выраженность симптоматики, свойственной этому заболеванию.
При БАР, независимо от фазы и этапа заболевания, препаратами первого выбора являются нормотимики, которые обязательно должны назначаться уже на начальных этапах с последующим непрерывным приемом на протяжении жизни. Эта группа включает в себя традиционно применяющиеся карбонат лития, вальпроат натрия и карбамазепин, а также новый препарат ламотриджин.
Каждый из этих препаратов имеет собственный, отличающийся от остальных, спектр как нормотимической активности (т.е. большее или меньшее профилактическое действие в отношении фаз разного полюса), так и более или менее выраженное купирующее действие в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики. Они также препятствуют развитию инверсии фазы, вызванной дополнительным назначением антидепрессантов, часто неизбежным в периоды депрессивных состояний.
Родоначальником группы нормотимиков являются соли лития, профилактическая эффективность которых при БАР, особенно в отношении маниакальных фаз, хорошо известна, как и купирующее антиманиакальное действие. В то же время эффективность лития в качестве средства актуальной терапии депрессий не столь очевидна. Она показана в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях, однако число их незначительно, а группа испытуемых включает как пациентов с биполярной, так и с рекуррентной депрессией (Baastrup Р. С., Schou М., 1967; Сорреп А., с соавт., 1971; Cundall R. L. с соавт., 1972; Fieve R. R. с соавт., 1976; Dunner D. L. с соавт., 1976). Антидепрессивное действие лития развивается значительно медленнее, чем антиманиакальное. При назначении лития в период депрессивной фазы требуется, в среднем, 6-8 недель для достижения отчетливого клинического эффекта, поэтому монотерапия литием в остром периоде депрессивной фазы в большинстве случаев оказывается недостаточной.
Длительные исследования подтверждают его способность предотвращать маниакальные фазы, однако демонстрируют меньшую эффективность в отношении развития депрессий (Cundall R. L. с соавт., 1972; Prien R. F. с соавт., 1973, 1984; Мосолов С. Н., 1983,1991; Мосолов С. Н., с соавт.,1994; Костюкова Е. Г.,1989; Кузавкова М. В.,2001; Secunda с соавт., 1985; Bowden С. L., 1998; Bowden С. L. с соавт., 2000). Несмотря на то, что карбонат лития до настоящего времени является традиционным средством терапии БАР, риск развития токсических реакций, побочных эффектов и осложнений, а также необходимость постоянного контроля препарата в крови существенно ограничивают возможность его длительного применения.
Вальпроат натрия был первым препаратом, который начал применяться в качестве альтернативы литию. История его клинического использования в качестве нормотимика составляет более 20 лет. Эффективность вальпроата в качестве нормотимика показана в многочисленных открытых исследованиях (Calabrese J. R., Delucchi G.A., 1990; Guscott R., 1992; Calabrese J.R. и соавт., 1993; Sharma V. и соавт., 1993; Ghaemi S.N. и Goodwin F.K, 2001; Revicki D.A. и соавт., 2005 и др.).
Однако обзор Cochrane выявил только одно рандомизированное клиническое исследование, удовлетворяющее требованиям доказательной медицины. Результаты этого исследования, проведенного Bowden с соавт. (2000), не однозначны. Это исследование, показало отсутствие статистически значимых различий между вальпроатом, литием или плацебо по длительности периода до развития следующего аффективного эпизода (маниакального или депрессивного), хотя в этом исследовании были установлены некоторые преимущества вальпроата перед литием по ряду вторичных показателей, включая длительность успешной профилактики и меньшую степень ухудшения по шкале оценки депрессии и глобальной оценки.
Спектр нормотимического действия вальпроата аналогичен спектру лития: он в большей степени предотвращает развитие маниакальных фаз по сравнению с депрессивными (Calabrese J. R. с соавт., 1990; Мосолов С.Н., 1983, 1991; 1996; Мосолов С.Н. с соавт., 1994; Bowden C.L. с соавт., 2000; Кузавкова М.В., 2001). Его актуальное купирующее действие также более выражено в отношении маниакальных фаз по сравнению с депрессивными (Bowden С. L., 2001, Pope Н. G., с соавт., 1991 и др.). Контролированных исследований эффективности вальпроата при биполярной депрессии не проводилось и клинически он представляется менее эффективным при лечении депрессии по сравнению с манией (McElroy S. L. с соавт., 1989 и др.).
Другим препаратом, широко применяющимся для лечения БАР, является карбамазепин. Несмотря на его более чем двадцатилетнее широкое практическое использование, исследований его эффективности, предполагающих плацебо-контроль, рандомизацию и двойной слепой дизайн не проводилось. Однако, обобщая данные многочисленных исследований, можно говорить, что их результаты убедительно доказывают отчетливое нормотимическое действие карбамазепина (Takezaki Н., Hanaoka Н., 1971; Ballanger J. С., Post R.M., 1980; Okuma Т., 1984., Uhde Т. W. с соавт., 1984; Вовин Р.Я. с соавт., 1984; Мосолов С. Н., 1986, 1991.; Костюкова Е. Г., 1989.; Кузавкова М. В., 2001; и др.). По общей эффективности карбамазепин не уступает карбонату лития и вальпроату натрия, однако, он имеет иной спектр нормотимического действия, т. к. его влияние более полно проявляется в отношении редукции депрессий по сравнению с маниями. Эффективность карбамазепина при купировании маниакальных состояний уступает эффективности лития. Однако, по данным большинства исследований антиманиакального действия карбамазепина, число респондеров терапии составляет 50-70%. Антидепрессивное действие карбамазепина выражено в меньшей степени, чем антиманиакальное (Kravitz Н. М., Fawcett J., 1987; Stromgren L., Boiler S., 1985), но больше, чем у лития и вальпроата. В то же время для подтверждения антидепрессивного эффекта карбамазепина при биполярной депрессии, как и для вальпроата натрия, необходимы четко спланированные плацебо-контролируемые исследования. Кроме того, побочные эффекты этих препаратов, а также риск развития лекарственных взаимодействий в ряде случаев препятствуют проведению длительной терапии.
Ламотриджин — антиконвульсант, давно применяющийся при лечении эпилепсии, в настоящее время зарегистрирован также в качестве профилактического средства повторных аффективных эпизодов (преимущественно депрессивных) при БАР. Следует отметить, что на сегодняшний день ламотриджин является единственным нормотимиком, эффективность которого, в’том числе, и у больных с „быстрой сменой фаз“ (Calabrese J. R. с соавт., 2000), доказана в методологически точно спланированных слепых плацебо- и литий-контролируемых исследованиях (Bowden С. L. с соавт., 2001, 2002). По спектру своего нормотимического действия ламотриджин близок к карбамазепину. В то же время его купирующее действие в отношении симптоматики депрессивной фазы при БАР представляется более доказанным по сравнению с другими нормотимиками. Хорошая переносимость ламотриджина как при кратковременном, так и при длительном использовании является его существенным преимуществом перед другими препаратами этой группы. Метаанализ результатов исследования его переносимости в сравнении с литием и плацебо показывает, что нежелательные явления развивались всего у 10 % пациентов, получавших ламотриджин, и в отличие от лития, частота их развития не имела значимых различий по сравнению с плацебо.
Нормотимики обеспечивают, прежде всего, профилактическое действие и позволяют продлевать эутимный период. Успех именно профилактической терапии определяет глобальную эффективность лечения БАР и позволяет существенно сократить или предотвратить социальную дезадаптацию пациентов, связанную с частым развитием обострений.
Применение антидепрессантов и антипсихотиков в качестве средств купирования депрессивной, маниакальной и психотической симптоматики является неизбежным в периоды обострений БАР. При этом их влияние на течение заболевания имеет свои особенности.
Показано, что применение антидепрессантов при купировании биполярной депрессии связано с высоким риском инверсии фазы, т. е. развитием гипоманиакального или маниакального состояния. При этом использование антидепрессантов для лечения рекуррентной депрессии вызывает лишь незначительный риск инверсии фазы (Peet М„ 1994).
Фармакогенная инверсия фазы считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР. По современным представлениям число предшествующих эпизодов может быть связано с большим риском последующих обострений (Post R. М., 1992; Post R. М. с соавт., 2002; Ehnvall A., Agren Н., 2002), т.е. „фаза провоцирует фазу». По данным разных исследований, трициклические антидепрессанты (ТЦА) провоцируют инверсию фазы при БАР в 11-74% случаев (Prien R.F. с соавт., 1973; Goodwin Е с соавт., 1990). При этом частота инверсий имеет дозозависимый характер и тем выше, чем выше уровень применяемых дозировок.
Своевременная диагностика смешанных и маниакально-бредовых состояний, несомненно, имеет очень важное значение для выбора правильной терапевтической тактики и прогноза последующего течения заболевания. Вероятно, именно такие состояния, наряду с маниями, имеющими в своей структуре психотические черты, ошибочно расцениваются как психомоторное возбуждение при шизофрении. Такая ошибочная диагностика приводит к назначению на длительный срок мощных классических нейролептиков, часто в депо-форме, что само по себе способствует развитию затяжных состояний с нивелированием аффективного радикала и формированием застывшей, не подвергающейся трансформации маниакальнобредовой структуры, или вызывает инверсию аффекта с затяжными адинамическими депрессиями. Кроме того, показано, что больные БАР более чувствительны к развитию экстрапирамидных побочных эффектов классических нейролептиков. Экстрапирамидная симптоматика, вызванная длительным применением классических нейролептиков у больных БАР, подчас является основной причиной их инвалидизации.
В то же время применение антипсихотиков при маниакальных состояниях в большой части случаев неизбежно и часто определяется высокой частотой развития психотической симптоматики в их структуре. Около 50 % маниакальных эпизодов сопровождаются бредовой симптоматикой, 15% — галлюцинаторной и 20% — формальными расстройствами мышления (Goodwin F. К., Jamison К. R., 1990).
Как и в случаях неадекватного назначения антидепрессантов при БАР длительное и не обоснованное необходимостью контроля психотической симптоматики применение классических нейролептиков, обладающих, помимо негативного соматотропного действия, собственным депрессогенным эффектом, может приводить к хронификации аффективно-бредовых расстройств и быстрой инвалидизации пациентов.
В связи с этим в фокусе особого внимания в настоящий момент находятся препараты новых поколений, среди которых важное место занимают атипичные антипсихотики. Более того, теоретические воззрения на БАР и шизофрению как на заболевания, имеющие общую биологическую основу, стимулируют новый виток исследований эффективности атипичных антипсихотиков как препаратов, с одной стороны, с доказанной эффективностью при шизофрении и, следовательно, вероятной эффективностью при БАР, с другой, отличающихся от классических нейролептиков хорошей переносимостью. Исследования последних лет показывают, что спектр их клинического действия при БАР близок к спектру действия нормотимиков. Одновременно подавляя развитие симптоматики обоих полюсов и, прежде всего, маниакального, они, как и нормотимики, не вызывают инверсии фазы, при этом каждый из них обладает более или менее выраженным купирующим действием при мании или депрессии. Одновременно с этим атипичные антипсихотики, в отличие от нормотимиков, обладают доказанной антипсихотической эффективностью. Спектр клинического действия атипичных антипсихотиков по сравнению с препаратами других групп в наибольшей степени отвечает требованиям, предъявляемым к такого рода „идеальному» лекарственному средству.
В настоящий момент существуют данные о возможности использования с профилактической целью при БАР пяти зарегистрированных в России атипичных антипсихотиков — клозапина, оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипрасидона. В то же время уровень доказательности большинства этих исследований пока остается недостаточным (табл.З).
Длительные плацебо-контролируемые рандомизированные исследования профилактической эффективности при БАР проведены только для оланзапина и арипипразола.
Исследования оланзапина имеют различный дизайн (табл. 3). Проведено сравнение его эффективности как с плацебо (Tohen М. с соавт., 2003,2003а, 2003b), так и с традиционными нормотимиками (литием, вальпроатом) в рамках 12-месячного профилактического применения (Tohen М. с соавт., 2002, 2003 и др.). При этом число рецидивов при применении оланзапина было 46,7 %, а в группе плацебо — 80,7 %. Сравнительные исследования с литием и вальпроатом показали следующие результаты по числу рецидивов через год монотерапии:
- оланзапин — 30 %, карбонат лития — 38,8 %;
- оланзапин — 42,3 % и вальпроат — 56,5 %.
При этом оланзапин уменьшал число маниакальных фаз и по этому показателю в 2 раза превосходил литий (14,3% и 28% МС соответственно) (табл.З). Изучена также эффективность оланзапина в сравнении с плацебо при добавлении к уже назначенному препарату нормотимического действия (Tohen М. и соавт., 2004). Время до развития рецидива при применении оланзапина вместе с нормотимиками (карбонатом лития или вальпроатом) в среднем составило 94 дня, а при применении только нормотимиков — 41 день (рис. 1).
При этом в случае комбинированной терапии в первую очередь также подавлялось развитие маниакальных эпизодов. Результаты всех этих исследований доказывают профилактическую эффективность оланзапина при БАР как в качестве самостоятельного средства, так и в составе комбинированной терапии с традиционными нормотимиками.
Противорецидивная и профилактическая эффективность арипипразола была изучена в двойном слепом плацебо — контролируемом исследовании длительностью 100 недель (Keck Р.Е. с соавт., 2007) (табл. 3). Результаты этого исследования показали, что монотерапия арипипразолом была эффективна для предотвращения рецидивов у больных БАР I с предшествующим маниакальным или смешанным эпизодом, у которых оказалась эффективной 6-недельная купирующая терапия арипипразолом. Пациенты после купирования маниакального или смешанного эпизода рандомизировано включались в группу арипипразола (78 больных) и плацебо (83 больных). Время до рецидива на протяжении 100 недель было больше в группе арипипразола по сравнению с плацебо (р=011). Арипипразол превосходил плацебо по времени до развития очередного маниакального эпизода (р=0,05). Время до развития очередного депрессивного эпизода оказалось сопоставимым в группе арипипразола и плацебо (р-0,06).
Рис. 1. Двойное слепое плацебо-контролируемое 18-месячное исследование присоединения к профилактической нормотимической терапии оланзапина (Tohen М. и соавт., 2004).
Эффективность родоначальника группы атипичных антипсихотиков клозапина в качестве профилактического средства изучалась в трех открытых (Banov M.D. и соавт., 1994; Zarate С. А., 1995; Ciaparelli А. с соавт., 2003) и одном рандомизированном (Suppes Т. и соавт., 1999) исследованиях (табл. 3). Показано, что длительная терапия клозапином больных БАР и ШАР, в том числе с резистентностью к предшествующей терапии, существенно сокращает частоту обострений, госпитализаций и повышает социальную адаптацию больных. Плацебо-контролируемых исследований длительной терапии клозапином при БАР не проводилось. Считается, что возможность его длительного применения ограничивается риском развития агранулоцитоза.
Результаты нескольких длительных исследований рисперидона при БАР позволяют предполагать возможность использования этого препарата в противорецидивных целях, особенно в качестве дополнительной терапии с нормотимиками (табл. 3). Вместе с тем высокодоказательных двойных слепых исследований профилактической монотерапии рисперидона при БАР не проводилось. В пашем собственном годовом сравнительном исследовании эффективности рисперидона и карбоната лития в качестве профилактических средств при БАР и шизоаффективном расстройстве получены следующие результаты. В целом рисперидон и карбонат лития оказались сопоставимы по эффективности с некоторым преимуществом рисперидона по показателю сокращения суммарной длительности аффективной симптоматики в лечебном периоде. Однако данные различия не имели статистической значимости. Также и для показателя частоты обострений, несмотря на некоторое преимущество рисперидона, различия были статистически не значимы (рис. 2) (Граненов Г. М. с соавт., 2002).
Рис. 2. Сравнительная эффективность рисперидона и карбоната лития при профилактической терапии БАР и шизоаффективного расстройства (сокращение длительности аффективных фаз)
К настоящему моменту в литературе нами не обнаружено также результатов плацебо-контролируемых исследований эффективности рисперидона в качестве дополнительного к нормотимикам средства профилактической терапии. Кроме того, существенной проблемой, выходящей на первый план при лечении рисперидоном больных БАР, является частое развитие гиперпролактинемии, особенно у пациентов женского пола (Мосолов С. Н. с соавт., 2004). Учитывая, что гиперпролактинемия при лечении рисперидоном носит дозозависимый характер, вероятно, требуются дополнительные исследования с определением безопасной дозировки препарата при длительной терапии, особенно у женщин.
Эффективность кветиапина при профилактике БАР исследовалась в двух открытых исследованиях как в комбинации с литием или вальпроатом, так и в качестве монотерапии в сравнении с литием (Altamura А. С. с соавт., 2003; Carta M.G. и соавт., 2004) (табл. 3). Еще два открытых исследования демонстрируют его эффективность при быстроциклическом течении БАР (Ghaemi S.N. с соавт., 2001; Vieta Е. с соавт., 2002). По результатам этих исследований его эффективность оказалась сопоставима с эффективностью карбоната лития, при этом сокращалась частота рецидивирования как маниакальных, так и депрессивных фаз. В то же время, учитывая открытый характер исследований и небольшие выборки пациентов, для подтверждения этих данных необходимо проведение рандомизированных слепых исследований на большем контингенте больных.
Профилактический эффект зипрасидона также показан пока лишь в одном открытом несравнительном исследовании (Weisler R. и соавт., 2004) (табл.З) и нуждается в более детальном изучении.
При условии сопоставимой эффективности атипичных антипсихотиков при противорецидивной терапии БАР на первый план выступают вопросы их переносимости при длительном применении. В этом отношении кветиапин и арипипразол обладают несомненными преимуществами перед другими препаратами этой группы (Мосолов с соавт., 2008).
Несмотря на несомненную перспективность использования атипичных антипсихотиков при БАР, для доказательства их профилактической эффективности и уточнения особенностей клинического действия необходимы дальнейшие исследования.
В таблице 4 представлены сводные данные, полученные нами при анализе современной литературы, по сравнительной эффективности при БАР различных методов терапии с оценкой уровня доказательности имеющихся результатов.