С точки зрения безопасности для плода наиболее хорошо изучены антипсихотики первого поколения (традиционные нейролептики). Контролируемых исследований антипсихотиков во время беременности в силу этических причин не проводилось. Большая часть данных о безопасности препаратов первого поколения у людей получена несколько десятилетий назад при их применении в низких дозах в качестве противорвотных средств при неукротимой рвоте беременных. К числу наиболее хорошо изученных в этом отношении препаратов относятся производные фенотиазина и, особенно, хлорпромазин. В мета-анализе, включавшем данные 2591 ребенка, подвергшегося воздействию типичных антипсихотиков в первом триместре беременности, было выявлено небольшое, но статистически достоверное, повышение относительного риска (ОР=1,21) возникновения врожденных аномалий под влиянием препаратов этой группы без преобладания какого-либо определенного типа дефектов (Altshuler et al., 1996). Применение антипсихотиков первого поколения ассоциировалось с развитием одного дополнительного случая врожденных аномалий на каждые 250 беременностей. Согласно результатам этого мета-анализа, низкопотентные антипсихотики (например, хлорпромазин) обладают более высоким потенциалом тератогенности, чем препараты с мощным антипсихотическим действием (например, галоперидол). Повышенный риск возникновения врожденных аномалий под влиянием низкопотентных препаратов был выявлен и в обзоре, проанализировавшем опыт применения антипсихотиков у беременных женщин с шизофренией до 2002 г. (Patton et al., 2002).
Однако наличие самой шизофрении ассоциируется с двукратным повышением риска развития мальформаций у плода, поэтому полученные данные могли быть обусловлены не только применением ЛС, но и факторами, связанными с заболеванием матери (недостаточное наблюдение и помощь в пренатальном периоде, курение, употребление алкоголя и психоактивных веществ и т.д.).
Среди нефенотиазиновых антипсихотиков I поколения наиболее хорошо в период беременности изучен галоперидол, однако вопрос о наличии тератогенного потенциала у этого препарата остается до конца не решенным. Имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют полностью исключить повышение относительного риска развития врожденных аномалий, прежде всего, дефектов конечностей при его применении на ранних стадиях беременности, однако абсолютный риск этих осложнений, по-видимому, невысок (Bennedsen et al., 1999).
В двух мета-анализах был продемонстрирован повышенный риск преждевременных родов, перинатальной смертности, низкой массы тела детей при рождении у больных шизофренией, получавших во время беременности типичные антипсихотики (Sacker et al., 1996; Webb et al., 2005), однако, повышение риска этих исходов также могло быть связано с заболеванием матери.
В случае использования антипсихотиков первого поколения на поздних сроках беременности возможно развитие перинатального синдрома, который проявляется симптомами угнетения дыхания, нарушения кормления, гипертонусом, синдромом вялого младенца (Floppy baby syndrome), слабой выраженностью или отсутствием рефлексов, экстрапирамидными нарушениями, тремором, патологическими движениями, повышенной возбудимостью и раздражительностью (Altshuler et al., 1996). Эти симптомы возникают достаточно редко и обычно саморазрешаются в течение нескольких дней, однако, в отдельных случаях могут персистировать на протяжении первого года жизни ребенка (Gentile et al., 2010). Проявления перинатального синдрома зависят от использовавшегося препарата — низкопотентные антипсихотики чаще ассоциируются с развитием антихолинергических эффектов у новорожденных, в то время как высокопотентные — экстрапирамидных симптомов.
В феврале 2011 г. FDA внесло в инструкции по применению всех антипсихотиков (типичных и атипичных) предостережение о потенциальном риске развития синдрома отмены и экстрапирамидных нарушений у детей, матери которых получали эти препараты в третьем триместре беременности.
У новорожденных матерей, принимавших во время гестации типичные антипсихотики, также описаны злокачественный нейролептический синдром (James, 1988), дискинезии (Collins et al, 2003), желтуха (Scokel, 1962) и обструкция тонкой кишки (Falterman et al., 1980).
Данные о нейроповеденческой токсичности антипсихотиков первого поколения крайне ограничены. В нескольких небольших исследованиях, проследивших детей, внутриутробно подвергшихся воздействию производных фенотиазина, до возраста 4-10 лет, не было выявлено отклонений в их когнитивном, эмоциональном и социальном развитии (Stika et al, 1990), однако отдаленные последствия применения типичных нейролептиков во время беременности требуют дальнейшего изучения.
У матерей, получавших антипсихотики первого поколения, описаны отдельные случаи гестационных метаболических нарушений, включая сахарный диабет (Reis et al., 2008).
В целом риск неблагоприятных исходов при применении антипсихотиков первого поколения в период гестации оценивается как невысокий (Gentile et al, 2010). В качестве препаратов выбора в связи с лучшей изученностью рассматриваются хлорпромазин, трифлуоперазин и галоперидол.
Данные о применении атипичных антипсихотиков у беременных значительно более ограничены, чем о применении препаратов первого поколения. Наибольшее беспокойство вызывают их неблагоприятные метаболические эффекты (табл. 2), которые чаще развиваются у женщин, чем у мужчин (Miller, 2001). В свою очередь, ожирение и сахарный диабет являются дополнительными факторами риска развития осложнений во время беременности и родов (Watkins et al., 2003).
Ожирение ассоциируется с достоверным повышением риска возникновения мальформаций у плода (табл. 3) (Stothard et al., 2009), гестационный диабет — развития сахарного диабета и рака молочной железы у матери (Davson, 2004).
У новорожденных, матери которых страдали ожирением во время беременности, значительно увеличена масса тела при рождении, а также повышена вероятность развития метаболических нарушений непосредственно при рождении, в подростковом возрасте и на протяжении всей жизни (Guillemot et al., 2011).
Среди атипичных антипсихотиков метаболические нарушения, преимущественно гестационный диабет, наиболее часто вызывают клозапин (Nguyen et al., 2003) и оланзапин (Goldstein, 2000).
Единичные случаи развития гестационного диабета также описаны при применении во время беременности рисперидона (Reis et al., 2008).
До настоящего времени нет сообщений о развитии этого осложнения при лечении беременных женщин арипипразолом, амисульпиридом, кветиапином, сертиндолом и зипрасидоном (Gentile et al., 2010).
Таблица. 3. Мальформации, риск которых достоверно повышается у плодов, матери которых страдают ожирением (Waller, 2007)
Самым хорошо изученным препаратом этой группы в период беременности является оланзапин. В настоящее время имеются сведения о 419 случаях лечения беременных оланзапином, однако в большинстве из них женщины получали сопутствующие психотропные препараты (Biswas et al., 2001, Arora et al., 2006). Врожденные аномалии зарегистрированы в 26 случаях, в четырех из которых были диагностированы дефекты нервной трубки. Имеющиеся данные не позволяют предположить повышенного риска развития врожденных аномалий под влиянием оланзапина.
Данные о наличии тератогенного потенциала у клозапина противоречивы. Особое беспокойство вызывает его способность вызывать агранулоцитоз. Случаи агранулоцитоза у плода не описаны, однако, агранулоцитоз может развиваться у детей в первые 6 месяцев жизни, приводя к летальным исходам у трети из них (Waldman et al., 1993).
При этом факторы риска развития агранулоцитоза в перинатальном периоде не известны (Klys et al., 2007). Эксперты рекомендуют определять количество лейкоцитов у новорожденного, особенно, если мать продолжает принимать препарат в период кормления грудью.
Серьезным побочным эффектом клозапина у беременных является ортостатическая гипотензия, способная привести к ухудшению плацентарного кровотока (Yaeger et al., 2006).
Клозапин повышает секрецию окситоцина и может усиливать сократительную активность миометрия (Nguyen et al., 2003).
Его влияние на течение родов не изучалось, однако описаны случаи наложения щипцов, вакуум-экстракции и кесарева сечения у женщин, получавших в период родов этот препарат.
Влияние внутриутробного воздействия клозапина на последующее нейропсихическое развитие детей изучалось лишь в небольших сериях случаев, на основании которых нельзя сформулировать каких-либо определенных заключений. В 7 случаях сообщалось о нормальном развитии детей, прослеженных до 5-летнего возраста (Yaeger et al., 2006). В других наблюдениях за детьми до 2-3 лет (Stoner et al., 1997; Dickson et al., 1998) также не отмечено отставания в развитии.
Применение рисперидона во время беременности представляется достаточно безопасным (Coppola et al., 2007).
По состоянию на 31 декабря 2004 г. в базе данных производителя (Johnson & Johnson) содержалось 713 сообщений о применении рисперидона во время беременности, в том числе 516 проспективных (Coppola et al., 2007). Большинство сообщений, касающихся негативного влияния препарата на течение и исходы беременности, были ретроспективными. В 68 проспективных сообщениях с известным исходом мальформации встречались в 3,8 % случаев, спонтанные аборты — в 16,9 %, т. е. их частота не отличалась от таковой для населения в целом. Однако следует помнить, что рисперидон так же, как антипсихотики первого поколения, способен вызывать гиперпролактинемию, которая ассоциируется с достоверным повышением риска потери беременности как на ранних, так и на поздних, сроках и замедлением внутриутробного роста плода (Praprotnik et al. 2010).
Кроме того, у женщин при нейролептической гиперпролактинемии, повышен риск развития аутоиммунных заболеваний (Jara et al., 2011; Seman, 2009), включая антифосфолипидный синдром, и связанных с ним нарушений репродуктивной функции (Praprotnik et al. 2010). Имеющаяся на сегодняшний день информация недостаточна для оценки безопасности применения кветиапина на ранних сроках беременности, хотя на ее основании нельзя предположить наличие у него тератогенного потенциала.
Зипрасидон в исследованиях на животных вызывал тератогенные эффекты (преимущественно дефекты межжелудочковой перегородки и аномалии почек) в дозах, аналогичных терапевтическим у людей (Gentile et al., 2010).
Сведения о применении препарата у беременных женщин крайне ограничены. В доступной литературе удалось найти лишь 1 сообщение о развитии расщелины неба у ребенка больной шизофренией, принимавшей зипрасидон на протяжении всей беременности (Peitl et al., 2010).
Таким образом, тератогенный потенциал зипрасидона у людей остается не известным. Также не известен тератогенный потенциал амисульприда, сертиндола и арипипразола.