Большинство антиконвульсантов обладают тератогенным потенциалом. Следует отметить, что данные о безопасности антиконвульсантов во время беременности получены преимущественно в исследованиях с участием женщин, страдающих эпилепсией, поэтому при их оценке надо учитывать, что сама эпилепсия способствует повышению риска врожденных аномалий примерно в 4 раза (Meador et al., 2008). Влияние БАР на риск развития врожденных уродств не установлено, однако депрессивные расстройства ассоциируются с повышенной тератогенностью.
Имеющиеся данные позволяют предположить, что риск развития больших врожденных аномалий при применении во время беременности антиконвульсантов удваивается, а при применении комбинированной терапии утраивается по сравнению с популяционным уровнем (Hill et al., 2010). Использование противосудорожных препаратов на ранних сроках гестации может приводить к развитию дефектов сердца, нервной трубки, конечностей, гениталий, характерных черепно-лицевых аномалий, микроцефалии, расщелин губы и неба, а также замедлению внутриутробного роста. Максимальный риск при монотерапии препаратами этой группы ассоциируется с применением высоких доз вальпроевой кислоты, относящейся к наиболее хорошо изученным препаратам у беременных (De Santis et al„ 2011).
Частота развития врожденных аномалий при монотерапии вальпроевой кислотой, согласно Регистру беременности Соединенного королевства составляет 6,2% (715 случаев применения), Североамериканскому регистру — 10,7% (149 случаев применения), Австралийскому регистру — 17.1 % (110 случаев применения) (Ornoy et al., 2008). Большинство исследователей придерживается мнения, что врожденные аномалии при применении вальпроата во время беременности развиваются в 6-11 % случаев (Tomson, 2009). В мета-анализе, включавшем данные регистров и других исследований (59 исследований, 65 533 беременных женщин с эпилепсией и 1817024 здоровых женщин), риск развития больших врожденных аномалий различных органов и систем при монотерапии вальпро-атом составил 10,73% (95% ДИ: 8.16-13.29) (Meador et al., 2008). Результаты исследований постоянно указывают на то, что риск развития больших врожденных аномалий при применении вальпроата беременными в 2-4 раза выше, чем при применении карбамазепина и ламотриджина (Wide et al., 2004; Artama et al., 2005; Morrow et al., 2006). Это подтверждается и данными выше приведенного метаанализа Meador et al., 2008.
К наиболее характерным врожденным дефектам, вызываемым препаратом, относится расщелина позвоночника. Частота дефектов нервной трубки при использовании вальпроата в первом триместре беременности может достигать 5-9% (Jager-Roman et al., 1986; Thisted et al., 1993; Kennedy et al., 1998), хотя в некоторых исследованиях она составляла 1-2 %, что также превышает популяционный уровень в 10-20 раз (Koch et al.; Lindhout et al., 1992). Другими проявлениями «вальпроатного» синдрома являются сердечно-сосудистые, черепно-мозговые, урогенитальные, аномалии пальцев и респираторные аномалии, а также отставание детей в развитии. По данным Регистра антиэпилептических препаратов больницы Массачусетс (Antiepileptic Drug Registry at Massachusetts General Hospital), риск сердечнососудистых аномалий так же, как дефектов нервной трубки, при применении вальпроата во время беременности составляет 8 % (Holmes et al.,2004), что значительно выше, чем при применении солей лития.
Действие вальпроата на нервную трубку проявляется в случае его применения в первые 17-30 дней после зачатия, риск увеличивается при использовании высоких доз (Nau et al., 1981). Дозозависимый характер тератогенного эффекта вальпроевой кислоты был продемонстрирован в большинстве исследований (Samren et al., 1999; Kaneko et al.,1999; Mawer et al.,2002). Врожденные аномалии редко развивались при ее использовании в суточной дозе ниже 1000 мг и концентрациях в крови ниже 70 мкг/мл. При применении в дозе ≤ 1000 мг/сут прежде всего снижается частота поражений нервной трубки (Samren et al.,1997). Дальнейшее уменьшение дозы, по данным анализа 5 европейских исследований, не приводит к снижению риска врожденных аномалий (Samren et al.,1997).
С целью профилактики врожденных аномалий при применении вальпроевой кислоты во время беременности рекомендуется назначать фолиевую кислоту в суточной дозе 3-5 мг. В последнее время эффективность профилактического назначения фолиевой кислоты стала подвергаться сомнению (Vajda et al., 2005; Chiaffarino et al., 2010). В недавно опубликованном мета-анализе 5 рандомизированных и квазирандомизированных исследований с участием 6105 женщин было показано, что фолиевая кислота в виде монотерапии или в комбинации с другими витаминами и минералами предотвращает дефекты нервной трубки, но не оказывает протективного действия в отношении других врожденных аномалий (De-Regil et al., 2010).
Помимо врожденных дефектов вальпроат может вызывать замедление внутриутробного роста (Briggs G et al., 2002) и уменьшение окружности головы у новорожденного (Almgren М. et al., 2009). У детей, матери которых получали вальпроат незадолго до родов, описано замедление частоты сердечных сокращений (Jager-Roman, 1986), транзиторные симптомы гепатотоксичности (Felding et al., 1984) и гипогликемии (Thisted et al., 1993), снижение уровня фибриногена и кровотечения у новорожденных (Majer et al., 1987). Возможно развитие синдрома отмены у новорожденных, клинически проявляющегося раздражительностью, беспокойством, нарушением питания и изменением мышечного тонуса (Kennedy et al.,1998).
Внутриутробное воздействие вальпроата ассоциируется с повышенным риском когнитивных и поведенческих проблем у детей (McVearry et al., 2009; Bromley et al., 2010; Nadebaum et al., 2011). Особенно высокий риск нейроповеденческих нарушений наблюдается при применении вальпроата в комбинации с другими психотропными средствами. В одном из небольших исследований отставание в развитии встречалось у 71 % детей, матери которых во время беременности получали монотерапию вальпроевой кислотой, и у 90 % детей матерей, получавших ее комбинацию с другими антиконвульсантами (Ardinger et al., 1988). Эти данные подтверждаются результатами недавно выполненного систематического обзора Galbally et al., 2010.
В проспективном исследовании NEAD (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs), направленном на изучение отдаленных когнитивных и поведенческих эффектов у детей, внутриутробно подвергшихся воздействию противоэпилептических препаратов (28 центров Соединенного королевства и США, 322 пары мать/ребе-нок), серьезные нежелательные исходы (врожденные аномалии, отставание в развитии или смерть) наблюдались при применении вальпроата в 25 % случаев (Meador et al., 2004). В 3-летнем возрасте у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, отмечалось отставание по уровню IQ в среднем на 9, 7 и 6 баллов ниже, чем у их сверстников, матери которых получали во время беременности ламотриджин, фенитоин и карбамазепин, соответственно (Meador et al., 2009). Ассоциация между применением вальпроата и IQ носила дозозависимый характер, однако в связи с выраженной межиндивидуальной вариабельностью определить наиболее безопасную дозу препарата не удалось. В июне 2011 г. FDA опубликовало заявление по безопасности вальпроата, целью которого является привлечение внимания специалистов здравоохранения к повышенному риску нарушений когнитивных функций у детей, внутриутробно подвергшихся воздействию этого препарата.
Частота больших врожденных аномалий у детей, матери которых получали во время беременности карбамазепин, согласно результатам мета-анализа Meador et al. (2009), включавшем 4411 женщин, составила 4,6% (95% ДИ: 3.48-5.76) и оказалась достоверно ниже, чем при применении других антиковульсантов. По данным Регистра беременности Соединенного королевства, общая частота врожденных аномалий при монотерапии данным препаратом во время беременности равна 2,2 % (Vajda et al., 2003). Частота развития дефектов нервной трубки при лечении беременных карбамазепи-ном составляет от 0,5 до 1 % (Jones et al., 1989; Lindhout et al., 1992; Diav-Citrin et al., 2001). Дефекты нервной трубки не возникают, если карбамазепин назначается более чем через 4 недели после зачатья (после закрытия нервной трубки) (Theis et al., 1997). Однако его применение в этот период ассоциируется с другими дефектами. В ряде исследований был выявлен повышенный риск рото-лицевых расщелин при внутриутробном воздействии карбамазепина (Rosa,1991; Hernandez-Diaz et al.,2007), причем в одном из них этот риск в 24 раза превышал таковой у населения в целом Hernandez-Diaz et al., 2007). В небольшом проспективном исследовании, включавшем 35 женщин, получавших карбамазепин в первом триместре, черепно-лицевые дефекты наблюдались у 11 % родившихся живыми детей, гипоплазия пальцев/ногтей — у 26%, отставание в развитии — у 20% (Jones et al., 1989). В исследовании Thomas et al., 2008, проведенного в индийской популяции была выявлена повышенная частота (6.3 %) дефектов сердца у новорожденных. В то же время, по данным Регистра Соединенного королевства, частота дефектов сердца (0,7 %) у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию карбамазепина, не отличалась от таковой у населения в целом (Morrow et al., 2006).
Применение карбамазепина во время беременности также ассоциировалось с пониженным весом ребенка при рождении (Hiilesmaa et al., 1981) и уменьшением окружности головы (Scolnick et al., 1994).
Карбамазепин может вызывать дефицит витамина К у плода, приводя к развитию кровотечений у новорожденного и нарушению морфологии лица (Ward et al., 2007). Кроме того, описаны случаи транзиторной гипербилирубинемии у новорожденных.
В исследовании NEAD серьезные нежелательные исходы наблюдались у 14% детей, матери которых получали во время беременности карбамазепин (Meador et al., 2009).
Это исследование также выявило негативное дозозависимое влияние карбамазепина на вербальные функции детей 2-3 лет, подвергшихся его воздействию в пренатальном периоде (Meador et al., 2009). Данные других исследований в отношении нейроповеденческой токсичности карбамазепина противоречивы, однако считают, что серьезных нарушений когнитивных функций этот препарат не вызывает (Altshuler et al.,1996; Gentile, 2010). В целом риск неблагоприятных исходов беременности, включая отставание детей в развитии, при применении карбамазепина беременными значительно ниже, чем при применении вальпроата (Mawer et al.,2002). Следует помнить о том, что у женщин, начавших прием карбамазепина после зачатья, по сравнению с женщинами, принимавшими его до наступления беременности, повышен риск развития серьезных побочных реакций (агранулоцитоз, печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона), так как риск развития этих эффектов наиболее высок в первые 8 недель лечения (Rzany et al., 1999). Безопасность окскарбазепина у беременных изучена плохо. В нескольких исследованиях повышенного риска врожденных аномалий при монотерапии препаратом не выявлено (Artama et al., 2005; Montouris, 2005; M lgaard-Nielsen et al., 2011).
Ламотриджин по классификации FDA относится к категории С, т. е. риск, связанный с его применением, оценивается ниже, чем при применении вальпроата и карбамазепина. Тератогенные эффекты ламотриджина были обнаружены в доклинических исследованиях на животных. Данные о тератогенном потенциале ламотриджина у людей достаточно противоречивы (Prakash et al., 2007). Согласно результатам анализа регистров беременности и других исследований, большие врожденные аномалии наблюдаются у 2,6-3,2 % детей, внутриутробно подвергшихся действию этого препарата, что не отличается от частоты врожденных аномалий у населения в целом (Ward et al., Cunnington et al., 2007; Harden et al., 2009). В частности, по данным Североамериканского регистра, риск мальформаций при монотерапии ламотриджином (n = 1441), составляет 1,9% (Holmes et al., 2011). Достоверного повышения риска врожденных аномалий под влиянием внутриутробного воздействия ламотриджина не выявлено и в недавно опубликованном большом когортном исследовании, основанном на данных регистров разных стран (М lgaard-Nielsen et al., 2011).
Однако в регистре беременности Соединенного королевства был показан повышенный риск развития лицевых расщелин под влиянием ламотриджина (0,89% из 564 случаев) (Holmes et al., 2006). Аналогичные результаты были получены и в ряде других исследований (Holmes et al., 2006; Hunt et al., 2009). Анализ регистра беременности Соединенного королевства также позволил выявить дозозависимый характер тератогенного эффекта ламотриджина. Повышение риска развития лицевых расщелин наблюдалось при его применении в суточных дозах выше 200 мг (Morrow et al., 2006).
Ограниченность и противоречивость данных не позволяют сделать окончательного заключения о наличии тератогенного потенциала у ламотриджина, однако он представляется более безопасным препаратом для беременных, чем вальпроат и карбамазепин (Hill et al., 2010). В исследовании NEAD серьезные нежелательные исходы зарегистрированы у 2 % детей, матери которых получали во время беременности ламотриджин, что существенно ниже, чем при применении вальпроата (25%) или карбамазепина (14%) (Meador et al., 2004). На сегодняшний день не описано акушерских или неонатальных осложнений, связанных с монотерапией ламотриджином во время беременности. Сведения о нейроповеденческой токсичности ламотриджина ограничены. В исследовании, проследившем 23 ребенка до достижения возраста 1 года, не было выявлено отклонений в их развитии (Mackay et al., 1997). Аналогичные данные получены в другом исследовании с участием 62 детей, наблюдение за которыми проводилось в течение первого года жизни (Dominguez Salgado, 2004). У новорожденных, внутриутробно подвергшихся действию ламотриджина, потенциально возможно развитие токсических эффектов, включая кожные сыпи. Повышенный риск их развития связан с тем, что ламотриджин метаболизируется преимущественно путем глюкуронирования, который находится у новорожденных в крайне незрелом состоянии (Ohman et al., 2000).
Сведения о безопасности топирамата в период беременности еще более ограничены.
Однако в апреле 2011 г. FDA на основании анализа данных регистров беременности противоэпилептических препаратов Северной Америки и Соединенного королевства пришло к заключению, что использование топирамата во время гестации сопряжено с повышенным риском возникновения расщелин губы и неба и перевело его из категории безопасности С в категорию D. Относительный риск ротолицевых расщелин, по данным Североамериканского регистра, под влиянием топирамата повышался по сравнению с общепопуляционным уровнем в 21,3 раза, по данным регистра Соединенного королевства — в 16 раз (Hunt et al., 2008).
Риск развития тератогенных эффектов наиболее высок при сочетанном применении антиконвульсантов (Lindhout et al., 1992; Thisted et al.,1993; Galbally et al., 2010, Hill et al., 2010). Наиболее опасной считают комбинацию вальпроата с карбамазепином, особенно при наличии в семейном анамнезе дефектов нервной трубки (Delgado-Escueta et al., 1992). По данным Североамериканского регистра, частота мальформаций при применении во время беременности данной комбинации составляет 15,4 % (Holmes et al., 2011). В последние годы беспокойство также вызывает сочетанное применение вальпроата и ламотриджина. По данным Регистра беременностей Соединенного королевства, большие врожденные аномалии наблюдались у 9,6 % детей, матери которых принимали комбинацию вальпроата и ламотриджина (n=141) и полностью отсутствовали у детей, подвергшихся воздействию комбинации карбамазепина и ламотриджина (n=118) (Morrow et al., 2006). Сходный риск при использовании комбинации вальпроата с ламотриджином (9,1%) был продемонстрирован и в исследовании, основанном на данных Североамериканского регистра беременности антиконвульсантов (Montouris et al.,2005). В то же время риск врожденных аномалий при использовании ламотриджина в комбинации с другими противосудорожными препаратами составил 2,9 %. Предполагают, что вальпроат снижает ассоциированную с беременностью индукцию метаболизма ламотриджина и, таким образом, способствует повышению его концентраций в крови (Tomson et al., 2009).
По данным систематического обзора, проанализировавшего 59 исследований (регистры беременности и когортные исследования) с участием 65533 беременных женщин с эпилепсией, риск врожденных дефектов при политерапии повышается в том случае, если комбинации включают вальпроат, фенобарбитал или фенитоин (Meador et al., 2008).
Рекомендации по ведению беременности у женщин с БАР и выбор препарата
Решение о применении фармакотерапии или отказа от нее у женщины с запланированной беременностью должно приниматься индивидуально с учетом тяжести заболевания, продолжительности периода эутимии при приеме ЛС и в отсутствие фармакотерапии, времени до развития рецидива в случае отмены психотропных препаратов и периода, необходимого для достижения эутимии при возобновлении фармакотерапии (Yonkers et al., 2004). Женщине, планирующей беременность, следует, по возможности, отменить вальпроат, карбамазепин и литий. В британском руководстве по ведению БАР также рекомендуется отмена ламотриджина. Применение вальпроата у женщин детородного возраста в связи с высоким тератогенным потенциалом возможно только при отсутствии эффективных альтернатив (NICE, 2006). Отмену нормотимиков следует проводить постепенно (в течение не менее 2 недель).
Женщинам, которым показано применение нормотимиков во время беременности, предпочтение в связи с невысоким абсолютным риском тератогенности и достаточно хорошей изученностью рекомендуется отдавать литию (Yatham et al., 2009). Ведение женщин, получающих препараты лития, зависит от состояния конкретной пациентки в период планирования беременности, и риска развития рецидива. Если женщина находится в стабильном состоянии и риск развития рецидива у нее невысокий, можно постепенно (в течение 4 недель) отменить литий. В случае быстрой отмены лития (менее 2 недель) риск рецидива мании увеличивается в 3 раза (Freeman et al., 2002; Burt et al., 2004). Кроме того, резкая отмена лития и вальпроата по сравнению с постепенной отменой ассоциируется с укорочением в 11 раз времени до развития первого рецидива БАР (Viguera et al., 2007). Если состояние женщины нестабильно или у нее высокий риск развития рецидива, в руководстве NICE рекомендуется выбрать одну из следующих тактик:
- постепенно переключить женщину на прием антипсихотика или
- в случае, если женщина не планирует кормить грудью и в анамнезе у нее наблюдался лучший ответ на литий, чем на другие препараты, после подробного обсуждения рисков и получения согласия женщины отменить литий в период подготовки к беременности и возобновить лечение им во втором триместре или
- в случае, если во время предыдущих беременностей у женщины отмечены эпизоды мании и наблюдается хороший терапевтический ответ на литий — после подробного обсуждения рисков продолжить прием лития в период попыток зачатья и на протяжении всей беременности (NICE, 2006).
При наступлении незапланированной беременности на фоне приема вальпроата или карбамазепина, их следует, по возможности, отменить. Если незапланированная беременность наступает на фоне лечения литием целесообразно подробно обсудить с женщиной пользу и риски, связанные с продолжением лечения, и вместо отмены препарата предложить ей тщательный мониторинг концентраций лития в крови и состояния плода (Burt et al., Yonkers et al., 2004). Это связано с тем, что постепенная отмена лития на протяжении 2-4 недель при наступившей беременности не позволяет снизить риск тератогенного действия, а его резкая отмена сопряжена с высоким риском развития рецидива.
У женщин с преобладанием депрессий в анамнезе показана высокая эффективность ламотриджина, однако его применение в последние годы ограничивают данные о возможном повышении риска врожденных аномалий (Yerby, 2008). Наряду с нормотимиками, для поддерживающей терапии возможно применение атипичных антипсихотиков, однако канадские эксперты рекомендуют относиться к их назначению беременным с осторожностью (Yatman et al., 2009). В отношении клозапина подчеркивается, что он должен применяться во время беременности только в случае крайней необходимости.
При развитии острого эпизода мании у беременной женщины, не получающей ЛС, согласно руководству NICE, рекомендуется назначение типичного или атипичного антипсихотика в минимальной эффективной дозе. Если острая мания развивается на фоне поддерживающей терапии у больной, аккуратно выполняющей назначенный режим лечения, следует рассмотреть вопрос о повышении дозы антипсихотика (если женщина принимает препарат этой фармакологической группы) или переключении на антипсихотик (если женщина принимает препарат другой группы). Если после изменения дозы или препарата ответ на терапию отсутствует, необходимо рассмотреть вопрос о назначении ЭСТ, препаратов лития или даже вальпроата. При отсутствии альтернативы вальпроату женщину следует проинформировать о повышенном риске неблагоприятных исходов для новорожденного, включая отставание в интеллектуальном развитии ребенка. Препарат рекомендуется назначать в минимальной эффективной дозе, возможно в сочетании с другим нормотимиком (но не карбамазепином). Вальпроат следует применять в лекарственной форме с медленным высвобождением действующего вещества. Его максимальная суточная доза не должна превышать 1000 мг (в несколько приемов). Для снижения риска врожденных аномалий, прежде всего дефектов нервной трубки, необходимо принимать фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сут (Hunt et al., 2009).
При развитии у беременной с БАР легких депрессивных симптомов, согласно рекомендациям NICE, можно использовать один из следующих подходов:
- приемы самопомощи,
- кратковременные психологические вмешательства,
- назначение антидепрессанта (Hunt et al., 2009).
При умеренных симптомах депрессии в первую очередь рекомендуется КБТ, при тяжелых — комбинация медикаментозной терапии и психотерапии. При умеренных и тяжелых депрессивных симптомах в соответствии с рекомендациями NICE может быть назначена монотерапия кветиапином или комбинация СИОЗС (кроме пароксетина) с нормотимиками. Вопрос о назначении антидепрессантов следует решать индивидуально у каждой беременной женщины. СИОЗС сопряжены с меньшим риском инверсии фазы, чем ТЦА, однако в период лечения ими следует тщательно наблюдать за больной и в случае появления симптомов мании или гипомании отменять препарат. Беременных, которым назначили антидепрессант, необходимо предупреждать о возможности развития у новорожденного неблагоприятных эффектов (синдром плохой адаптации и легочная гипертензия), которые в большинстве случаев носят транзиторный характер.
При психотической декомпенсации или суицидальных мыслях в качестве альтернативы ЛС можно рассмотреть ЭСТ (Burt et al., 2004). При соблюдении необходимых предосторожностей ЭСТ является достаточно безопасной процедурой и не ассоциируется с тератогенными эффектами (Llewellyn et al.,1998).