В статье освещены важнейшие аспекты, диагностики, коррекции и профилактики нейроэндокринных дисфункций (НЭД) у больных шизофренией при нейролептической терапии. Большое внимание уделено анализу различных факторов риска развития НЭД и рассмотрены проблемы их диатостики. Даны практические рекомендации по коррекционным мероприятиям с целью минимизации НЭД, а также алгоритмы ведения больных шизофренией с наличием НЭД.
На современном этапе развития психофармакотерапии (ПФТ) разработке проблемы адекватных методов профилактики, диагностики и коррекции нейроэндокринных дисфункций (НЭД) у больных шизофренией, развивающихся в процессе проведения нейролептической терапии уделяется все больше внимания (Casey D. Е., 1997; Perkins D. О., 2003; Cavallaro R., Cocchi Е, Angelone S.M. et al., 2004; Горобец Л. H., 2007; Мазо Г. Э., 2008; Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez С., 2010). Интерес к данной проблеме объясняется рядом причин, к которым относятся:
- возрастающая представленность антипсихотических препаратов нового поколения в психиатрической практике;
- значительный удельный вес НЭД в спектре побочных эффектов нейролептической терапии у больных шизофренией;
- наличие клинических проявлений НЭД и биохимического дисбаланса у больных до начала и в процессе психофармакотерапии;
- ухудшение социального функционирования и качества жизни больных шизофренией;
- нарушение комплайентности;
- риск развития тяжелых соматических осложнений у больных с сопутствующей эндокринной патологией;
- необходимость разработки стандартов диагностики и терапии НЭД.
В последние годы отмечен значительный рост представленности атипичных антипсихотиков (АА) в психиатрической практике, к которым относятся рисперидон (рисполепт), амисульприд (солиан), кветиапин (сероквель), оланзапин (зипрекса), клозапин (лепонекс), зипрасидон (зелдокс), сертиндол (сердолект), арипипразол (абилифай), палиперидон (инвега). АА позиционируются в настоящее время как препараты первого выбора для лечения шизофрении. В большинстве контролируемых рандомизированных клинических исследований убедительно доказана эффективность АА в отношении продуктивной симптоматики (сравнимая с традиционными нейролептиками), а также негативных и когнитивных нарушений. Кроме того, продемонстрирован значительный приоритет АА в отношении низкого риска развития экстрапирамидных побочных эффектов (Мосолов С. Н., 2002). Вместе с тем, как следует из ряда литературных данных, а также результатов собственных исследований, терапия отдельными представителями АА приводит к развитию НЭД значительно чаще, по сравнению с традиционными нейролептическими препаратами (Мосолов С. Н., 2002; Kinon, В. J. et al., 2003; Горобец Л. Н., 2007; Citrome L., 2008).
Рассматривая эпидемиологические аспекты НЭД у больных шизофренией, необходимо определить современную трактовку указанной дефиниции. НЭД у больных шизофренией в процессе терапии нейролептическими препаратами можно определить как дисбаланс функционального состояния желез внутренней секреции, обусловленный патогенетическими механизмами самого заболевания, факторов «почвы» и побочных эндокринных эффектов препаратов (Белкин А. И., Лакуста В. Н., 1983; Таллер М. Б., 1986; Горобец Л. Н., 2007). Это положение подтверждается тем обстоятельством, что первые упоминания о наличии НЭД у больных шизофренией относятся к концу XIX — началу XX столетий, задолго до внедрения нейролептических препаратов в психиатрическую практику. Отечественные и зарубежные психиатры отмечали, что при эндогенных психозах довольно часто встречаются такие эндокринные расстройства, как «тучность», дефицит веса, гирсутизм, вирилизм, нарушения менструального цикла (НМЦ), различные сексуальные дисфункции и др. (Жислин С. Г., 1962; Белкин А. И., Лакуста В. Н., 1983; Горобец Л. Н., 2007). Кроме того, современные эндокринологические исследования больных первым эпизодом шизофрении, выявили у них в ряде случаев наличие НЭД, что может также служить подтверждением наличия неблагоприятной эндокринной почвы или влияния психопатологического процесса на эндокринные показатели у указанных больных (Halbreich U., Kahn L. S., 2003; Rao M. L., Kolsch H., 2003; Segal M, Avital A., Rojas M. et al., 2004). По данным Полищука И. A. (1963) и Сканави Е. Е. (1964), частота встречаемости НЭД у больных шизофренией в дофармакологическую эру составляла от 11 до 50% [цит. по 5].
С середины 50-х годов XX столетия, т. е. с началом применения нейролептических препаратов, результаты эпидемиологических исследований, касающиеся частоты встречаемости НЭД составили от 3 до 100% (Таллер М. Б., 1986; Casey D. Е., 1997; Allison D.B., Fontaine К. R. et al., 1999; McEvoyJ. R, Meyer J. M., Goff D. C. et al., 2005; Perkins D.O., 2003). Причины такого значительного разброса данных можно объяснить разнородностью и выборочным характером исследуемого клинического материала; недостаточностью изучаемых выборок; отсутствием учета ряда факторов, таких как гендерный, возрастной, антропометрический, временной, фармакогенный и др.; игнорированием требований к популяционным и эпидемиологическим исследованиям; избирательностью изучаемых параметров НЭД (учет отдельных клинических симптомов или биохимических показателей) и т. д. Проведенные в 2005-07 гг. в отделении психиатрической эндокринологии ФГБУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России популяционное и эпидемиологическое исследования показали, что частота встречаемости НЭД у больных в процессе длительной (18 мес.) терапии в целом составляет 56,4-61,8% соответственно (Горобец Л. Н., 2007). Данные эпидемиологических исследований, касающиеся наиболее часто встречаемых симптомов и синдромов НЭД, представлены в таблице 1.
Особое внимание к проблеме минимизации развития НЭД на современном этапе связано с новой парадигмой терапии психически больных. Она состоит в том, что перед психиатрами поставлены задачи не только купирования психопатологических проявлений у больных шизофренией и правильной тактики проведения длительной противорецидивной терапии, но и обеспечения высокого уровня социальной адаптации и функционирования больных, улучшения качества их жизни, а также соблюдения приверженности терапии с учетом соматического здоровья пациента.
Не вызывает сомнения тот факт, что наличие НЭД приводит к ухудшению социального функционирования, снижению социальной активности и дополнительной (помимо основного заболевания) стигматизации больных в отношении НЭД, снижению их самооценки. Это касается, в первую очередь, таких проявлений, как ожирение, НМЦ и сексуальные дисфункции (Blin, О., Micallef, J., 2001; Горобец Л.Н., 2007; Мазо Г.Э., 2008). Кроме того развитие эндокринных дисфункций ведет к повышению экономических затрат как самого больного, так и учреждений здравоохранения на проведение дополнительных обследований, приобретения препаратов для коррекции НЭД, выполнения диетических и оздоровительных программ (Горобец Л. Н., 2007).
В свете рассматриваемой тематики, заслуживает внимание и проблема нонкомплаенса больных, поскольку в значительном проценте случаев, несоблюдение режима терапии вплоть до полного отказа от нее связано с формированием НЭД. Так, по данным опроса среди 4000 психиатров из 35 стран Европы, Ближнего Востока и Африки, причиной отказа или несоблюдения плана лечения в 22-24% случаев являются нежелательные побочные явления (Marinis Т. D., Saleem Р.Т., Glue Р. et al., 2007; Морозов П. В., 2010). В России эти показатели составили 18% (Морозов П. В., 2010). Наличие НЭД (увеличение массы тела, сексуальные дисфункции и др.) может являться причиной прерывания терапии в 3,6-10,5% случаев (Мосолов C. Н., 2002;McEvoyJ. P., Meyer J.P M.,Goff.D.C. et al.,2О05; FleischhackerW-.W.,Hofen А.;Hummer М.,2О08) По данным нсследования, фокус-группы.( Аведисова А. С.,Ястребов Д.В.с соавт.,2009,) основными мотивами (2место) отказа больных) от терапии нейролептиками, по мнению психиатров, являются побочные эффекты (увеличение массы тела и НМЦ).
Приведенные данные со всей очевидностью демонстрируют значимость разработки стандартов диагностики и терапии НЭД у больных шизофренией и внедрение их в психиатрическую практику.
Основные принципы диагностики, коррекции и профилактики НЭД
Общеизвестно, что при выборе терапевтической тактики, психиатры, в большинстве случаев, опираются лишь на особенности клиники и течения шизофрениию Вместе с тем, при назначении антипсихотической терапий (как атипичными, так и традиционными нейролептикамй) следует учитывать и ряд других моментов. Так, несмотря на то, что в современной клинической психофармакотерапевтической практике используется большое количество высокоэффективных (в отношении продуктивиой и негативной симптоматики, а также нейрокогнитивного дефецита) антипсихотических прёпаратов, проблема эндокринных побочных эффектов остается недостаточно разработанной и довольно часто является препятствием для оптимизации терапии больных шизофренией(МосоловС.Н..,2002; Аведисова А. С., Акапкии Р.В.,2005; Горобец Л. Н., 2007; Мазо Г. Э., 2008; Nasrallah Н. А., 2007).
На основании результатов ряда мультицентровых и собственных исследований (Мосолов C.H., 2002; BaptistaT., 1999; Горобец Л. Н., 2007;Citrome L., 2008; Madhusoodanan S.,Parida S., Jimenez С., 2010) были установлены основные факторы, способствующие минимизации развития НЭД [нейролепрической гиперпролактинемии (НГП), метабоиических нарушений,(МН), и дистиреоза] при проведении антипсихотической терапии, которые должны учитываться психиатром в повседневной практике. К ним относятся: следующие:
- Информационный фактор. До начала лечения следует объективно информировать больного или его родственников о спектре нежелательных явлений, т.е. побочных эндокринных эффектов, развивающихся при нейролептической терапии вообще и конкретным препаратом в частности, методах их профилактики, диагностики и коррекции. Важное значение имеет обучение больных доступным методам самоконтроля физического состояния (измерение массы тела, АД и др.). Необходимо рекомендовать больному сообщать о симптомах, характерных для НЭД, лечащему врачу.
- Общие факторы риска развития НЭД. В первую очередь это касается выявления при подробном сборе анамнеза наследственности по эндокринным заболеваниям и наличия НЭД при проведении предшествующей ПФТ. Большое значение имеют биологические, генетические, нозологические, социо-демографические и средовые факторы, к которым относятся особенности печеночного метаболизма, диагностическая психиатрическая категория, длительность заболевания, сопутствующие соматические расстройства, возраст (дети, подростки, пожилые люди), гендерные различия, курение и др.
- Фармакогенные факторы. Одними из главных факторов, влияющих на переносимость ПФТ, являются, безусловно, те, которые непосредственно связаны с назначаемыми нейролептическими препаратами: рецепторная предпочтительность препарата и связанный с ней спектр побочных эндокринных эффектов, фармакокинетика, дозозависимость, длительность терапии, полипрагмазия и др.
К настоящему времени установлено, что развитие НГП связано с блокадой D2-рецепторов в тубероинфундибулярной области ЦНС; метаболические нарушения — с блокадой различных подтипов серотониновых, а также гистаминовых рецепторов. Кроме того, имеются предположения о взаимосвязи между повышением чувствительности (β-адренергических рецепторов и дистиреозом (Мосолов С. Н., 2002; Goffin V., Binart N., Touraine P. et al., 2002; Halbreich U., Kahn L.S., 2003; O’Connor D., Gwirtsman H., Loosen P.T., 2003; Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez C., 2010; Nasrallah H. A., 2007; ). Спектр побочных эффектов галоперидола и АА представлен в таблице 2.
Вместе с тем, нельзя не упомянуть о двух важных моментах, связанных с фармакогенным фактором. Во-первых, необходимость учета так называемой «широты терапевтического действия» препарата, под которой понимается диапазон между терапевтической дозой и дозой, вызывающей побочные эффекты вплоть до токсических. Известно, что ряд НЭД являются дозозависимыми (например, НГП, прибавка массы тела и др.). Этот факт позволяет применять снижение дозировки как один из подходов для коррекции НЭД (Мосолов С. Н., 2002; Аведисова А. С., Ахапкин Р. В., 2005; Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez С., 2010; Newcomer J.W., Haupt D. W., 2006). И, во-вторых, большой проблемой в психиатрической практике является полипрагмазия, которая способствует формированию резистентности и, безусловно, приводит к дисбалансу эндокринной системы. В структуре НЭД у таких больных встречаются достаточно сложные симптомокомплексы, которые трудны как для диагностики, так и для коррекции.
При решении вопроса о профилактике развития НЭД при назначении нейролептических препаратов необходимо провести фоновые или скрининговые обследования пациентов, которые включают:
- Оценку факторов риска развития НЭД
- Антропометрические и физикальные исследования (определение типа морфоконституции, рост, вес, ИМТ, объем талии, АД, пульс)
- Биохимические исследования (уровень пролактина, уровень глюкозы, липидный спектр)
При выявлении факторов риска, характерных для определенного симтомокомплекса НЭД после скринингового исследования, больным при равной антипсихотической эффективности препарата следует назначать нейролептик, в спектре побочных эффектов которого минимален риск развития специфических НЭД (см. табл. 2).
Современные нормативы и рекомендации с целью выявления и минимизации НЭД у пациентов, получающих антипсихотическую терапию, включают диагностический мониторинг: как фоновый скрининг, так и динамические исследования, снижение дозировки препарата, замену препарата или проведение коррекционных мероприятий (Мосолов С. Н., 2002; Perkins D. О., 2003; Stroup T.S., Lieberman J. A., McEvoyJ.P. et al., 2006 Marinis T. D., Saleem P.T., Glue P. et al., 2007; Горобец Л.Н., 2007; Citrome L., 2008; Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez C., 2010).
Далее рассмотрим частные вопросы обсуждаемой проблемы, касающиеся 3 основных симптомокомплексов НЭД: синдрома НГП, метаболических нарушений и дистиреоза.