Психофармакотерапия

Хотя средства с отчетливым действием на психику человека были известны с древности (валериана, опий, гашиш, кофеин), однако первые синтетические препараты начали применять относительно недавно (хлоралгидрат — в 1869 г., барбитураты — с 1903 г.). Бурное развитие психофармакотерапии началось с введения в практику хлорпромазина [Делэй Ж., Деникер П., 1952]. В последующие годы было синтезировано огромное количество химических соединений с различными эффектами на психику.

Хотя средства с отчетливым действием на психику человека были известны с древности (валериана, опий, гашиш, кофеин), однако первые синтетические препараты начали применять относительно недавно (хлоралгидрат — в 1869 г., барбитураты — с 1903 г.). Бурное развитие психофармакотерапии началось с введения в практику хлорпромазина [Делэй Ж., Деникер П., 1952]. В последующие годы было синтезировано огромное количество химических соединений с различными эффектами на психику.

Наиболее часто выделяют следующие классы психотропных средств: нейролептики (антипсихотики), антидепрессанты, транквилизаторы, психостимуляторы, ноотропы, средства, стабилизирующие настроение. Следует учитывать условность такого деления, поскольку препараты из различных групп нередко имеют сходную химическую структуру, могут воздействовать на одни и те же рецепторные комплексы. Выделяется ряд препаратов, сочетающих несколько психотропных эффектов (например, сочетание антидепрессивного и антипсихотического эффекта у эглонила, антидепрессивного и транквилизирующего — у алпразолама, антидепрессивного и психостимулирующего — у сиднофена, ноотропного и транквилизирующего — у фенибута). Кроме того, отчетливые психотропные эффекты обнаруживают у многих средств, применяемых в соматической практике, — антигистаминных, α— и β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, гормонов щитовидной железы и др.

Для большинства психотропных средств характерен довольно широкий диапазон терапевтических доз (см. приложение 2). Максимальные и минимальные эффективные дозы могут различаться в десятки (иногда сотни) раз. Нередко эффект больших и малых доз препарата оказывается противоположным. Это требует от врача точного знания свойств лекарственных средств и тщательного изучения состояния больного для подбора индивидуальной оптимальной дозы.

Средства, применяемые в психиатрии, в относительно малых дозах обладают довольно избирательным действием на психику. Несмотря на длительное (иногда многолетнее) применение, в большинстве случаев эти препараты проявляют относительно малую токсичность. Вместе с тем при лечении следует учитывать наличие ряда побочных эффектов и противопоказаний. В частности, применение данных средств у беременных (особенно в первом триместре) и при кормлении грудью нежелательно. Некоторые из препаратов (транквилизаторы и психостимуляторы) могут вызывать эйфорию и лекарственную зависимость, однако большинство других психотропных средств можно длительно применять без риска формирования зависимости.

Нейролептические (антипсихотические) средства

К нейролептикам относят средства, оказывающие купирующее действие на проявление психозов (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, кататоническая симптоматика). Данный эффект в настоящее время связывают со способностью блокировать дофаминовые рецепторы мозга (возможно, также серотониновые рецепторы). Этот эффект является общим для всех нейролептиков независимо от их химического строения (табл. 15.1). Он также наблюдается у некоторых средств, применяемых в соматической практике (резерпина и дроперидола).

Нейролептики отличаются широким диапазоном терапевтических доз. При различных состояниях эффективными оказываются дозы, различающиеся в десятки раз, поэтому довольно важен индивидуальный подход к лечению, учитывающий остроту и характер симптоматики.

Показания к назначению антипсихотических средств весьма разнообразны (табл. 15.2). Психотропное действие нейролептиков включает несколько компонентов, соотношение которых определяет спектр действия каждого конкретного препарата.

Седативный эффект определяет эффективность нейролептиков при всех формах психомоторного возбуждения, позволяет использовать данные средства для лечения бессонницы. Развивается быстро (через 10—20 мин после инъекции). Более выражен у алифатических фенотиазинов (аминазин, тизерцин), азалептина, хлорпротиксена, дроперидола. Данный эффект развивается при применении нейролептиков в достаточно больших дозах (для купирования возбуждения у больного с психозом требуется обычно 75—150 мг аминазина, иногда больше). Малые дозы нейролептиков могут, напротив, вызвать активизацию.

Избирательный антипсихотический эффект выражается в прицельном воздействии на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, кататонию, навязчивости, сверхценные идеи). Наиболее выражен у бутирофенонов (галоперидол) и трифтазина. Развивается медленно, обычно не ранее чем через 10— 15 дней от начала лечения (иногда позже).

Общий антипсихотический эффект выражается в общем сдерживании прогредиентности при злокачественных формах шизофрении и в обрывающем воздействии на острый приступ шизофрении.

В таблицах 15.1, 15.3 и 15.5 полужирным шрифтом выделены названия препаратов, наиболее часто используемых психиатрами России.

К наиболее мощным антипсихотикам относят бутирофеноны, мажептил и этаперазин. На фоне приема этих препаратов прекращение острого приступа шизофрении иногда происходит довольно резко, после нескольких недель лечения. При злокачественных формах заболевания данные препараты приходится применять постоянно в течение жизни.

Активизирующий эффект некоторых слабых нейролептиков используется для нивелирования явлений апатии и абулии. Эффект проявляется в малых дозах, при передозировке изменяется на обратный. Наиболее выражен у френолона, эгло-нила, модитена, этаперазина.

С учетом необходимости длительного лечения при шизофрении созданы средства пролонгированного действия — модитен-депо и галоперидол-деканоат (инъекции проводят 1 раз в 3—4 нед), семап (препарат для перорального приема действует 1 нед) и др.

Препараты с малым количеством побочных эффектов (сонапакс, неулептил) применяют в качестве корректоров поведения при асоциальном расстройстве личности. В качестве средств, потенцирующих действие транквилизаторов, нейролептики назначают при неврозах.

Опасным осложнением терапии нейролептиками (особенно аминазином и резерпином) является возникновение депрессии. Некоторые нейролептики, напротив, обладают легким антидепрессивным действием и могут применяться для купирования возбуждения у депрессивных больных (тизерцин, хлорпротиксен, эглонил, сонапакс).

Нейролептики воздействуют на многие трансмиттерные системы, блокируют эффекты дофамина, норадреналина, гистамина, ацетилхолина. С этим связано большое количество неврологических и соматических эффектов данной группы препаратов.

Неврологическое действие выражается нейролептическим синдромом (лекарственным паркинсонизмом), который проявляется мышечной скованностью, тремором, приступами мышечных спазмов и акатизией (неусидчивостью, постоянным желанием менять позу). Этот эффект является побочным, для его купирования применяют центральные холинолитики (циклодол, паркопан, димедрол) и средства, снижающие мышечный тонус (бензодиазепиновые транквилизаторы, барбитураты), иногда ноотропы. Отмена или снижение дозы нейролептика приводит к исчезновению данного расстройства. Другой серьезный неврологический эффект — поздняя дискинезия, проявляющаяся стойкими гиперкинезами, в основном в области лица и головы. Лечение данного расстройства может быть малоэффективным, отмена нейролептика не всегда приводит к улучшению состояния. Поздняя дискинезия развивается после длительного (не менее 6 мес) приема нейролептиков, с большей вероятностью у женщин и лиц старше 40 лет, особенно с органическим поражением ЦНС в анамнезе. Наиболее выраженные неврологические эффекты наблюдаются при применении мощных антипсихотических средств (галоперидол, мажептил, триседил, трифтазин, этаперазин), у седативных нейролептиков они выражены слабо (тизерцин, хлорпротиксен) либо не возникают вовсе (азалептин). С особой осторожностью следует назначать нейролептики больным с органическим поражением мозга в анамнезе. Хотя при эпилептических психозах возможно применение нейролептиков для купирования психомоторного возбуждения, следует учитывать, что при длительном применении нейролептики повышают риск возникновения эпилептических припадков.

Соматические эффекты нейролептиков многообразны. Снижение артериального давления, ортостатические коллапсы более свойственны средствам с выраженным седативным эффектом (резерпин, аминазин, тизерцин, дроперидол, азалептин). Противорвотное действие может быть использовано в общесоматической практике, оно более всего выражено у мощных антипсихотиков (галоперидол, этаперазин, мажептил). Способность некоторых нейролептиков блокировать гистаминовые Н₁ рецепторы, с одной стороны, позволяет использовать их в качестве противоаллергических средств (пипольфен, аминазин), но, с другой стороны, приводит к повышению аппетита и увеличению массы тела (данный эффект используется при лечении нервной анорексии). Нейролептики потенцируют действие обезболивающих средств (например, применение дроперидола для нейролептаналгезии), нарушают терморегуляцию (аминазин снижает температуру тела, азалептин вызывает приступы лихорадки). Повышение уровня пролактина может приводить к гинекомастии, галакторее, аменорее, снижению либидо. М-холинолитический эффект проявляется сухостью во рту, изредка задержкой мочеиспускания. Длительный прием нейролептиков часто вызывает пастозность лица, гиперсаливацию и гиперпродукцию сальных желез.

Токсические эффекты нейролептиков во многом определяются их химическим строением. Так, для многих производных фенотиазина, характерна относительно высокая гепато-и нефротоксичность. Следует всегда учитывать выраженный местнораздражающий эффект, делающий инъекции этих препаратов весьма болезненными. (В месте инъекций возможно развитие асептических инфильтратов. Внутривенные инъекции во избежание возникновения тромбофлебитов должны проводиться с осторожностью.) При применении больших доз пиперидиновых производных фенотиазина отмечается кардиоток-сический эффект. Прием фенотиазинов может вызвать кожную сыпь и повышенную чувствительность кожи к солнечному свету. При назначении азалептина (лепонекс) возможно возникновение агранулоцитоза. Производные тиоксантена и особенно бутирофенона отличаются довольно малой токсичностью.

Редким, но чрезвычайно опасным осложнением является злокачественный нейролептический синдром, проявляющийся гипертермией, гипертензией, нарушением сознания, психомоторным возбуждением. Лечение данного расстройства требует немедленной отмены нейролептика. Проводят реанимационные мероприятия, контроль за жизненно важными функциями (см. раздел 25.7).

Антидепрессанты

Главным показанием к назначению антидепрессантов является стойкое снижение настроения (депрессия) различной этиологии. В эту группу включены средства, существенно различающиеся как по химическому строению, так и по механизмам действия (табл. 15.3). В психофармакологических исследованиях действие антидепрессантов связывают с потенцированием моноаминовых медиаторных систем (в основном норадреналиновой и серотониновой). Однако, возможно, эффект

Таблица 15.3. Основные классы антидепрессантов

объясняется более глубокой адаптационной перестройкой рецепторных систем, поскольку эффект любого антидепрессанта развивается относительно медленно (не ранее чем через 10—15 дней от начала лечения). Кратковременным антидепрессивным действием обладают также некоторые психостимуляторы (фенамин, сиднофен) и L-триптофан (предшественник серотонина).

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) в настоящее время наиболее часто применяют для лечения депрессии. По химическому строению они близки к фенотиазинам. Наиболее мощными препаратами являются амитриптилин и имипрамин (мелипрамин). Антидепрессивное действие этих средств развивается относительно медленно, повышение настроения и исчезновение идей самообвинения наблюдаются примерно через 10—14 дней от начала лечения. В первые дни после приема более выражены дополнительные эффекты. В частности, для амитриптилина характерен выраженный седативный, противотревожный, снотворный, а для мелипрамина — активизирующий, растормаживающий эффект (табл. 15.4). Одновременно развивается М-холинолитический эффект, проявляющийся сухостью во рту, иногда нарушением аккомодации, запором, задержкой мочеиспускания. Нередко наблюдаются увеличение массы тела, снижение или повышение артериального давления. Опасными осложнениями при применении ТЦА являются нарушение сердечного ритма, внезапная остановка сердца. Эти побочные эффекты ограничивают их прием лицам старше 40 лет (особенно при ишемической болезни сердца, закрытоугольной глаукоме, аденоме предстательной железы). Исключение составляют азафен и герфонал, применение которых считается довольно безопасным в любом возрасте. Большое сходство клинического эффекта с действием ТЦА обнаруживается у лудиомила (мапротилин) и седативного антидепрессанта миансерина (леривон). В случаях резистентности к ТЦА они могут оказаться более эффективными.

Таблица 15.4. Выраженность седативного и психостимулирующего эффектов у препаратов с антидепрессивным действием

Неселективные необратимые ингибиторы МАО были открыты в связи с синтезом противотуберкулезных препаратов из группы фтивазида. В России применяется только ниаламид (ну-редал). Препарат обладает сильным активизирующим действием. Антидепрессивный эффект сопоставим по силе с трициклическими антидепрессантами, но развивается несколько быстрее. Применение препарата ограничено из-за значительной токсичности, вызванной ингибированием детоксицирующих ферментов печени, а также несовместимостью с большинством психотропных средств (трициклическими антидепрессантами, резерпином, адреналином, психостимуляторами, некоторыми нейролептиками) и пищевыми продуктами, содержащими тирамин (сыр, бобовые, копчености, шоколад и пр.). Несовместимость сохраняется до 2 нед после отмены ниаламида и проявляется приступами гипертензии, сопровождающейся страхом, иногда нарушением сердечного ритма.

Четырехциклические антидепрессанты (пиразидол) и другие селективные ингибиторы МАО (бефол) являются безопасными антидепрессантами с минимальным количеством побочных эффектов и удачным (психогармонизирующим) сочетанием противотревожного и активизирующего воздействия. Сочетаемы с любыми психотропными средствами, применяются у больных любого возраста. Однако их антидепрессивная активность значительно ниже, чем у трициклических антидепрессантов.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флюоксетин, сертралин, паксил) являются относительно новыми средствами. Их эффективность сравнима с действием трициклических антидепрессантов: исчезновение признаков депрессии начинается через 2—3 нед после начала лечения. Побочные эффекты ограничиваются сухостью во рту, иногда тошнотой, головокружением. Применяются у больных любого возраста. К особым эффектам следует отнести подавление аппетита (используемое при лечении ожирения). Важными преимуществами данной группы средств являются простота в употреблении (в большинстве случаев для максимального эффекта достаточно однократного приема 1 или 2 таблеток в день) и удивительно низкая токсичность (известны случаи приема 100-кратной дозы препарата без риска для жизни). Несовместимы с необратимыми ингибиторами МАО.

В последние годы антидепрессанты все чаще применяют для лечения навязчивых страхов и панических атак. Особенно эффективны в отношении приступов тревоги селективные ингибиторы захвата серотонина и кломипрамин (анафранил).

Использование для лечения депрессии средств с выраженным стимулирующим эффектом может приводить к усилению тревоги и повышению риска суицида. Применение антидепрессантов у больных с галлюцинаторно-бредовой симптоматикой связано с опасностью обострения психоза и поэтому должно проводиться осторожно, в сочетании с применением нейролептиков.

Транквилизаторы (анксиолитики)

Под транквилизирующим (анксиолитическим) эффектом понимают способность данной группы препаратов эффективно купировать тревогу, внутреннее напряжение, беспокойство. Хотя данный эффект может облегчать засыпание, однако он не должен рассматриваться как синоним снотворного действия, поскольку успокоение больных не всегда сопровождается сонливостью — иногда, наоборот, повышается активность.

Точкой приложения транквилизаторов в настоящее время считают хлор-ионный рецепторный комплекс, состоящий из ГАМК-рецептора, бензодиазепинового рецептора и хлорного канала. Хотя главными представителями транквилизаторов являются бензодиазепины, любые средства, воздействующие на хлор-ионный комплекс (ГАМКергические, барбитураты и прочие), могут рассматриваться как транквилизаторы. Высокоизбирательная тропность транквилизаторов к бензодиазепиновым рецепторам определяет, с одной стороны, малое количество побочных эффектов, а с другой стороны, довольно узкий спектр психотропной активности. Транквилизаторы в качестве основного средства могут применяться только при самых мягких невротических расстройствах. Они широко используются здоровыми людьми при возникновении ситуационно обусловленного волнения и напряжения. Для купирования острого психоза (например, при шизофрении) транквилизаторы неэффективны — предпочтительно назначение нейролептиков.

Хотя на практике приходится учитывать некоторые особенности спектра действия каждого из препаратов (табл. 15.5), эффекты различных транквилизаторов характеризуются значительным сходством, и в большинстве случаев замена одного препарата другим в адекватной дозе не приводит к существенному изменению состояния.

При назначении анксиолитического средства нередко приходится учитывать его фармакокинетические особенности (скорость всасывания, период полувыведения, липофильность). Эффект большинства препаратов развивается быстро (при внутривенном введении немедленно, при пероральном приеме через 30—40 мин), ускорить действие препарата можно, растворив его в теплой воде или приняв таблетку под язык. Наиболее продолжительным действием обладают кетозамещенные

бензодиазепины (табл. 15.6) — радедорм, элениум, сибазон, флуразепам. После их применения больные могут длительно испытывать сонливость, вялость, головокружение, атаксию, нарушение памяти. У пожилых пациентов обычно наблюдается замедление выведения бензодиазепинов из организма, возможно возникновение явлений кумуляции. В этом случае легче переносятся гидроксизамешенные бензодиазепины (оксазепам, лоразепам). Еще более быстрым и кратковременным эффектом отличаются триазоловые производные (алпразолам, триазолам) и новое снотворное средство имован. Применение сильных транквилизаторов в дневное время связано с ухудшением работоспособности, поэтому выделяют группу «дневных» транквилизаторов, седативный эффект которых выражен значительно слабее (нозепам, клоразепат, мебикар) или даже сочетается с легким активизирующим эффектом (мезапам, триоксазин, грандаксин). При выраженной тревоге следует выбирать наиболее мощные препараты (алпразолам, феназе-пам, лоразепам, диазепам).

Таблица 15.6. Химическое строение бензодиазепинов

Транквилизаторы малотоксичны, хорошо сочетаются с большинством лекарственных средств, их побочные эффекты немногочисленны. Миорелаксирующий эффект особенно выражен у лиц пожилого возраста, в связи с чем дозировки должны быть тем ниже, чем старше больной. При миастении бен-зодиазепины не назначают. С другой стороны, миорелаксирующее действие может быть использовано при болезненных мышечных спазмах (остеохондроз, головные боли). Употребление любого транквилизатора ухудшает остроту реакции и недопустимо при вождении транспорта. При длительном (более 2 мес) употреблении транквилизаторов возможно формирование зависимости (особенно при употреблении диазепама, феназепама, нитразепама).

Многие бензодиазепины обладают противосудорожным действием (нитразепам, феназепам, диазепам), однако выраженный седативный эффект этих препаратов препятствует их широкому применению для лечения эпилепсии. Для эффективной и безопасной профилактики эпилептических припадков чаще используются средства с продолжительным действием, лишенные выраженного седативного эффекта (клоназепам, клоразепат, клобазам).

Транквилизирующий эффект обнаруживается у многих средств, применяемых в соматической медицине и действующих на другие медиаторные системы, — у гипотензивных средств (оксилидин), антигистаминных препаратов (атаракс, димедрол, донормил), некоторых М-холинолитических средств (амизил). Бушпирон является первым представителем нового класса транквилизаторов, действие которых, вероятно, связано с серотонинергическими рецепторами. Его эффект развивается постепенно (через 1—3 нед после назначения), нет миорелаксирующего и эйфоризирующего действия, он не вызывает зависимости.

Психостимуляторы

К этой группе относят средства различного химического строения, вызывающие активизацию, повышение работоспособности, чаще за счет высвобождения имеющихся в депо медиаторов. Первым введенным в практику препаратом был фенамин (амфетамин), однако в связи с выраженной склонностью вызывать зависимость фенамин в России был включен в список наркотиков (см. раздел 18.2.4). В настоящее время чаще всего применяется сиднокарб, другие препараты этой группы — сиднофен, кофеин. В психиатрии психостимуляторы применяют крайне ограниченно. Показаниями являются мягкие депрессивные состояния и апатико-абулические состояния при шизофрении. Антидепрессивный эффект психостимуляторов кратковременный. После каждого применения препарата требуется полноценный отдых для восстановления сил — в противном случае повышается толерантность с последующим формированием зависимости. Психостимуляторы (фенамин, фепранон) снижают аппетит. К побочным эффектам относятся бессонница, усиление тревоги и беспокойства, обострение психоза у больных с бредом и галлюцинациями.

Ноотропы

Группа ноотропных средств лишь условно относится к психотропным веществам, поскольку в большинстве случаев при применении ноотропов не наблюдается непосредственного изменения психического состояния человека. Данные средства обладают медленным действием, облегчающим протекание процессов мышления и улучшающим память. В настоящее время к ноотропоподобным относят широкий круг препаратов с самыми разнообразными механизмами влияния на мозг (табл. 15.7). Это предшественники медиаторов, дериваты витаминов, незаменимые аминокислоты, антиоксиданты, эссенциальные липиды, средства, улучшающие кровоснабжение мозга, и многие другие. Чаще других применяют производные ГАМК — аминалон, пирацетам (ноотропил), фенибут, натрия оксибутират, пантогам, пикамилон. Пиридитол является производным пиридоксина (витамин В₆). Церебролизин (гидролизат мозговой ткани) содержит комплекс незаменимых аминокислот. В начальной стадии болезни Альцгеймера для улучшения памяти применяют ингибиторы холинэстеразы (прозерин, амиридин). Показанием к применению ноотропов явля

ются нарушения памяти и интеллекта, астенические состояния, алкогольная абстиненция, сосудистые заболевания мозга, интоксикации. Иногда ноотропы применяют здоровые люди в период подготовки к длительным нагрузкам. Эффект развивается медленно (в течение нескольких недель после назначения препарата). Некоторые ГАМКергические ноотропы обладают транквилизирующим действием (натрия оксибутират, фенибут). Ноотропы, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер (аминалон), более эффективны при острых нарушениях мозгового кровообращения, чем при хронических заболеваниях. Побочные эффекты ноотропов немногочисленны: возможны возникновение легкого возбуждения, нарушения сна. Пирацетам оказывает местно-раздражающее действие на слизистую желудка. Ноотропы могут применяться у взрослых и детей старше 1 года.

При нарушениях процессов мышления бывают эффективны и другие психотропные средства (антидепрессанты, транквилизаторы, нейролептики), влияющие на работоспособность мозга не непосредственно, а путем купирования проявлений депрессии, тревоги, беспокойства.

Препараты, стабилизирующие настроение (нормотимики)

До последнего времени данная группа включала только соли лития (карбонат или оксибутират). Первоначально предложенные для лечения мании соли лития все чаще используются для профилактики как маниакальных, так и депрессивных фаз при МДП и шизофрении. Недостатком этих средств является малая терапевтическая широта. При передозировке быстро развиваются полиурия, тремор рук, диспепсия, неприятный вкус во рту, сонливость, головные боли, нарушение функции щитовидной железы. Поэтому дозу лития следует еженедельно контролировать, определяя его содержание в плазме крови. Обычно для профилактики аффективных фаз достаточно 0,6— 0,9 ммоль/л. Для лечения острой мании можно повысить концентрацию до 1,2 ммоль/л, однако для лечения мании в последние годы все чаще применяют нейролептики (гапопери-дол). При приеме лития следует строго следить за приемом соли и жидкости, а также за диурезом во избежание нежелательных колебаний концентрации препарата.

Действие, подобное действию лития, несколько лет назад было обнаружено у некоторых противосудорожных препаратов — карбамазепина (тегретол, финлепсин) и солей вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс). Эти препараты обладают большей терапевтической широтой, оказывают седативное действие, однако их эффективность по сравнению с литием дискутируется.

Противосудорожные средства

Эти средства традиционно не относят к психотропным препаратам, но часто применяют в психиатрии. Многие из них имеют психотропные эффекты (седативный, транквилизирующий). Выделяют препараты, эффективные для профилактики судорожных припадков, предпочтительные при бессудорожных пароксизмах (малые припадки и амбулаторные автоматизмы) и препараты универсального действия.

Основные классы противосудорожных средств

В последние годы универсальность карбамазепина оспаривается некоторыми авторами, так как он может провоцировать появление миоклонических припадков.

Основным принципом при проведении противосудорожной терапии является длительный и непрерывный прием фармакологических средств. Отмена препарата возможна только в случае длительного (не менее 3 лет) отсутствия каких-либо пароксизмов и должна проводиться крайне постепенно (в течение нескольких месяцев) — в противном случае возможно резкое обострение заболевания.

Наиболее частым побочным эффектом является седативное действие, для уменьшения которого барбитураты обычно применяются в комплексе со стимулирующими средствами (например, сочетание фенобарбитала с бромизовалом, кофеином и кальция глюконатом в таких препаратах, как глюферал, паглюферал, смесь Серейского, или препарат фали-лепсин, содержащий фенобарбитал и норпсевдоэфедрин). У бензонала, ламиктала и дифенина седативный эффект не выражен. Во время противоэпилептической терапии нередко наблюдаются вялость, головные боли, тошнота. Многие противосудорожные средства нарушают обмен фолиевой кислоты, с чем связана макроцитарная анемия. Часто наблюдаются кожные высыпания. С применением дифенина связаны гиперплазия десен и гирсутизм. Карбамазепин, этосуксимид и триметин иногда вызывают лейкопению и агранулоцитоз. Этосуксимид и триметин могут спровоцировать появление больших судорожных припадков. Противосудорожные средства не всегда хорошо сочетаются между собой: в частности, карбамазепин и барбитураты снижают эффективность дифенина, гепатотоксичность вальпроатов значительно возрастает при их сочетании с барбитуратами, карбамазепином, антелепсином и дифенином. Вследствие этого в последние годы предпочитают монотерапию каким-либо одним препаратом. При применении любых противосудорожных средств следует регулярно контролировать функцию печени.

Лекарственное лечение бессонницы

Как уже было показано (см. раздел 12.2), расстройства сна являются одной из самых частых жалоб как у душевнобольных, так и в общесоматической практике. Причины и механизмы формирования бессонницы удивительно разнообразны. В настоящей главе мы уже перечислили психофармакологические средства самых различных групп, используемые для лечения расстройств сна. Дифференцированный подход к терапии предполагает, что при назначении лекарства врач учитывает характер основного заболевания, конкретные особенности нарушения сна и фармакологические особенности препарата.

Наиболее частыми средствами лечения бессонницы являются транквилизаторы. Они безопасны, мало влияют на структуру ночного сна, обладают быстрым и надежным эффектом. Однако следует учитывать крайне медленный метаболизм некоторых транквилизаторов и склонность к кумуляции (у нитразепама, феназепама, рогипнола), что проявляется сохранением сонливости и вялости в дневное время. В связи с этим в последнее время предпочтение отдается средствам с очень коротким периодом полувыведения (триазолам, ивадал, имован, мидазолам, эстазолам). Следует учитывать, что у больных с неврозом причиной бессонницы часто является беспокойство, накопившееся в течение всего дня, причем отмечают, что наибольшую тревогу больные испытывают нередко в утренние часы. В связи с этим рекомендуется прием снотворных средств на ночь сочетать с употреблением активирующих дневных транквилизаторов в первой половине дня. Некоторые больные отмечают изменение картины сна при приеме транквилизаторов; может увеличиваться количество сновидений, что вызывает чувство утомления после сна.

В том случае, когда бессонница возникает на фоне депрессии, очень важно своевременно назначить один из седативных антидепрессантов (амитриптилин, миансерин, тразодон, флю-воксамин, коаксил). Хотя многие больные отмечают, что снотворный эффект этих препаратов выражен только в первые дни лечения, однако в дальнейшем можно наблюдать, как купирование депрессии приводит к восстановлению ночного сна.

Бессонница у больных с начинающимся острым психозом обычно плохо поддается лечению транквилизаторами. Средствами выбора являются мощные седативные нейролептики (аминазин, тизерцин, лепонекс, хпорпротиксен), однако нейролептики могут быть использованы в комплексном лечении бессонницы и у больных с мягкими невротическими расстройствами. Так, мягкие нейролептики (сонапакс, пипольфен терален, хлорпротиксен, неулептил, этаперазин) потенцируют действие транквилизаторов, помогают избавиться от навязчивых мыслей, препятствующих засыпанию. Мягкие нейролептики следует предпочесть также в том случае, когда врач опасается возникновения пристрастия к снотворным средствам.

Довольно часто в общесоматической практике в качестве снотворных используют антигистаминные средства — димедрол (дифенгидрамин) и донормил (доксиламин). Однако и они требуют осторожности в назначении. Их не следует применять длительное время, также возможно формирование зависимости.

Хотя большая часть ноотропов не обладает непосредственным влиянием на сон, некоторые из препаратов (фенибут, ок-сибутират натрия) могут быть использованы в качестве снотворных при состояниях утомления, истощения, интоксикации. Кроме того, следует учитывать, что прием ноотропов и психостимуляторов в утренние часы повышает работоспособность и помогает лучшему засыпанию вечером.

Барбитураты являются наиболее старыми из снотворных средств. В последние годы их применяют значительно реже в связи с частыми побочными эффектами (подавление фазы быстрого сна, кумуляция и сонливость днем, синдром отмены с нарастанием бессонницы, способность вызывать лекарственную зависимость). Исключение составляют препараты с наиболее быстрым метаболизмом в сочетании с бензодиазепинами (на-

пример, сочетание диазепама и циклобарбитала в препарате реладорм). Однако при купировании алкогольного абстинентного синдрома приходится учитывать высокую толерантность данных больных к снотворным средствам. Применения стандартных транквилизаторов в этом случае бывает недостаточно, и нередко применяется короткий курс барбитуратов в относительно высоких дозах (до 0,3 г). Другим препаратом, широко применяемым в наркологической практике, в последнее время является геминеврин (хлорметиазол).

Наконец, в соматической практике в лечении легкой бессонницы иногда можно ограничиться природными седативными средствами, полученными из растений: валерьяны, пустырника, пассифлоры (новопассит).

Проблема резистентности

Появление психотропных средств в середине XX в. было связано с большими надеждами на возможность полного излечения психических заболеваний или, по крайней мере, на возможность эффективно контролировать патологическое состояние. Однако в последующие годы врачи столкнулись с тем, что отчетливый эффект нейролептиков и антидепрессантов, наблюдавшийся раньше уже при назначении небольшого количества средств, не удается получить у некоторых больных даже при длительном применении максимальных, иногда суб-токсических доз. Устойчивость к действию психотропных средств может быть обусловлена особой злокачественностью процесса, индивидуальными особенностями метаболизма больного, иногда неправильной лечебной тактикой с использованием недопустимых сочетаний или избыточно осторожным наращиванием дозы. Поэтому во избежание формирования резистентности при купировании психоза следует решительно отказаться от применения меньших, чем это рекомендуется, доз нейролептиков и антидепрессантов. Постоянное и активное наблюдение за состоянием больного требуется для того, чтобы немедленно изменить дозу лекарства или заменить его, если ожидаемый эффект не получен в типичные сроки.

Хотя большинство психотропных средств хорошо усваивается при приеме внутрь, при формировании резистентности можно попробовать временно перейти на внутримышечное или, лучше, внутривенное капельное введение препарата. При этом нередко оказывается, что препарат эффективен даже в меньшей дозе. Другим способом преодоления резистентности является внезапная отмена лекарственных средств. При внезапной отмене больших доз нейролептиков и антидепрессантов обычно наблюдаются некоторый дискомфорт, тошнота, колебания АД, учашение стула. Однако после короткого периода воздержания повторное назначение прежней дозы лекарства нередко оказывается эффективным. Вариантом данной методики является «метод зигзага», предполагающий резкие колебания в дозировках.

Особенно важным для преодоления резистентности в последние годы явилось введение в практику средств с принципиально новым механизмом действия и уникальной химической структурой. Так, среди нейролептиков получены средства, редко вызывающие побочные эффекты (лепонекс, или азалептин), сглаживающие негативную симптоматику (рисперидон, зипрекса), оказывающие продолжительное действие при однократном приеме (зипрекса). Среди антидепрессантов особый интерес вызвали ингибиторы обратного захвата серотонина (прозак, паксил, золофт), особенно эффективные в том случае, когда к трициклическим антидепрессантам уже выработалась резистентность.

Наконец, эффективным методом преодоления резистентности является использование шоковых методик и способов общебиологического воздействия, описанных в следующем разделе.