Существенные разногласия между исследователями наблюдаются в отношении признания шизофрении нейродегенеративным заболеванием с прогрессирующими структурными изменениями мозга, прежде всего уменьшением объема серого вещества в лобной коре. Несмотря на большое количество убедительных работ, показывающих структурные нарушения мозга у больных шизофренией (Molina V. et al., 2004; Nakamura M. et al., 2007; Van Harren N. E., 2007 и др.), по-видимому, не совсем корректно признание их нейро-дегенеративными прежде всего в силу недостаточности доказательств в отношении собственно нейрональной дегенерации (по типу, например, болезни Альцгеймера), а не каких-то других элементов серого вещества (глиоцитов, нейропиля и т.д.). Например, количественное микроскопическое исследование нейрональной плотности в предлобной коре у умерших больных шизофренией не обнаружило потери нейронов (Benes Е М. et al., 1986; Selemon L. D. et al., 1995). Нельзя также исключить, что регулярно выявляемые морфологические находки, прежде всего у больных с тяжелыми формами заболевания и после длительного течения, связаны со вторичными процессами, например, вследствие социальной изоляции и изменения стиля жизни или вследствие массивной фармакотерапии. Остается непонятным также, насколько специфичными для шизофрении являются выявленные нарушения, и как они связаны с конкретными клиническими формами и проявлениями психоза? Не следует недооценивать влияние на развитие заболевания и подобных морфологических изменений средовых факторов (например, явлений хронического стресса, инфекций, токсических воздействий и др.) и нарушений развития (дизонтогенеза) (Murray R. М. et al., 2004), в том числе и в перинатальном периоде, например, нарушение пролиферации и миграции нейронов в кору головного мозга или естественного апоптоза нервных клеток в процессе развития (Murray R. М., Lewis S. W., 1987; Weinberger D. R. et al., 1987; Gogtay N. et al., 2004).
Большинство сторонников нейродегенеративной гипотезы развития шизофрении ориентируются на данные многочисленных нейровизуализационных исследований, таких как магнито-резонансная томография (MRT), позитронно-эмиссионная томография (РЕТ), единичная фотоно-эмиссионная компьютерная томография (SPECT), функциональная магнитно-резонансная томография (fMRT), магнито-резонансная спектроскопия (MRS), диффузионнотензорная томография (DTI) и др., которые в последние годы занимают большой удельный вес в структуре публикаций в различных научных журналах и выступлений на конференциях, а также активно обсуждаются на специализированных интернет-сайтах, где подобные находки часто подаются броско, в виде сенсации, претендующей на открытие этиопатогенеза заболевания (Nasrallah Н. et al., 2009). К настоящему времени выявлено более 50 различных отклонений вещества головного мозга от нормы, которые весьма разнообразны, непостоянны и с трудом поддаются обобщению (Honea R. et al., 2005). Наиболее регулярные изменения обнаруживаются в левой височной доле, а также в левой лобной и парагиппокампальной извилинах. Хотя в большинстве работ речь идет об уменьшении серого вещества мозга, т.е. о потере нейронов, в ряде исследований было показано снижение плотности белого вещества и, следовательно, нарушение проводящих путей (Wright С. et al., 2000; Spalletta G., 2003; Konrad A., Winterer G., 2008). Возможно, на противоречивость морфологических находок влияют неоднородность выборок больных шизофренией, включая диагностические расхождения, возраст начала заболевания и длительность его течения, преобладание той или иной психопатологической симптоматики, коморбидные заболевания, отногенетические вредности, социально-стрессовые факторы, фармакотерапию и др. Вместе с тем, сами ученые, разработчики новых нейровизуализационных методик, относятся к ним значительно более скромно и иногда даже скептически, всегда обращая внимание на их недостаточную разрешающую способность, методические сложности при подсчете вокселей или использованных математических процедур обработки сигнала, и призывают к осторожности при интерпретации полученных картинок (Kubicki М. et al., 2007; Konrad A., Winterer G., 2008). Во всяком случае постмортальные исследования нередко не подтверждают выдвигаемые нейроморфологические гипотезы (Brown R. et al., 1986; Harrison P.J., 1999; Lewis D. A., 2002). Кроме того, сложно представить, что 2-3 %-ная постепенная утрата вещества мозга (даже несмотря на то, что это в 2 раза выше естественной убыли) может приводить к столь ярким клиническим проявлениям с нарушением функции.
Значительно больший интерес представляет гипотеза нарушения при шизофрении функциональных (нейрональных) связей между различными отделами мозга, т. е. фактически расщепление или «схизис» в понимании Е. Блейлера, что подтверждается современными нейровизуализационными исследованиями (Volkov N. D. et al., 1988; Weinberger P.R. et al., 1992; Lim K.O., HelpernJ.A., 2002; Meyer-Lindenberg A. S. et al., 2005; Konrad A., Winterer G., 2008 и др.). Наиболее часто выявляется нарушение лобно-височных, лобнотеменных, лобно-таламических и межполушарных связей. При этом, возможно, вследствие демиелинизации и дегенерации глиальных клеток (Selemon 1. D., Goldman-Rakic Р. S., 1999; Markova E. et al., 2001; UranouvaN.A. et al., 2001; Davis K.L. et al., 2003;) отмечается ослабление проводимости и нарушается функциональное взаимодействие между нейронами, в том числе вследствие ограниченной синаптической пластичности и недостаточности NMDA рецепторов (Stephan К. A. et al., 2009).
Наряду с этим, нейровизуализационные методы, по мере их совершенствования, все чаще и не без успеха используются для поиска нейрохимических и генетических маркеров заболевания и предикции терапевтического эффекта. Более того, в ряде терапевтических исследований показана известная динамичность морфологических изменений серого вещества коры мозга при лечении традиционными нейролептиками и антипсихотиками второго поколения. Последние, по данным некоторых исследований, приводили к увеличению его объема, в то время как при применении галоперидола и других типичных нейролептиков происходила потеря серого вещества (Chakos М. Н. et al., 1995; Cahn W. et al., 2002; LiebermanJ. A. et al., 2005; Molina V. et al., 2005). На основании этих данных ряд авторов делает вывод о снижении нейротоксичности процесса и даже о «нейропротективном» действии современной антипсихотической терапии (Cahn W. et al., 2006; LiebermanJ. A. et al., 2007; Bartzokis G. et al., 2007; Krebs M. et al., 2007), что пока представляется сомнительным в смысле истинного усиления нейропластичности. Скорее речь идет об общем противодействии неблагоприятным тенденциям процесса, чем о собственно патогенетическом или нейропротективном действии. Не очень понятно патофизиологическое и клиническое значение этих морфологических изменений, не говоря уже о методических изъянах исследований: отсутствии контрольной группы со спонтанным течением и слепой оценки, разнородности использованных методик и препаратов, длительности их применения, корреляции с экстрапирамидными побочными эффектами и т.д.
Огромное число работ в западной литературе в последние годы посвящено когнитивным нарушениям при шизофрении. Действительно, также как в начале XX века психиатры были увлечены ассоциативной психологией и Блейровскими «специфическими» нарушениями мышления (разрыхление ассоциаций, соскальзывания, тангенциальное мышление, шперрунги, резонерство и т. д.), так и в последние годы наблюдается ренессанс идей Мореля и Крепелина о развитии преждевременного когнитивного дефицита уже на преморбидной стадии или на ранних этапах заболевания, т. е. в юношеском возрасте. В отличие от классиков в настоящее время считается, что когнитивный дефицит формируется еще до манифеста психоза и остается относительно стабильным на протяжении всего заболевания и при этом мало связан с продуктивной и негативной симптоматикой шизофрении (Saykin A.J. et al.,1991; Rund В. R., 1998; Green M. F. et al., 2004; Keefe R. S. et al., 2005; Heinrichs, 2005). Более того когнитивные функции затрагиваются неравномерно, в наибольшей мере страдают исполнительские функции, социальная когниция, рабочая и вербальная память, отчасти внимание и речь. Не вызывает сомнения, что когнитивные нарушения являются важным и, по-видимому, относительно независимым компонентом симптоматики шизофрении, принимающим участие в формировании дефекта и влияющим на уровень функционирования и социальной адаптации больного. На этом основании некоторые авторы даже предлагают ввести их в качестве дополнительного диагностического критерия шизофрении в новый пересмотр американской классификации DSM-V (Keefe R. S., Fenton W. S„ 2007; Nasrallah H. et al., 2009). Однако, одними лишь когнитивными нарушениями, да еще не меняющимися в течение жизни, трудно объяснить прогрессирование заболевания, нарастание социальной дезадаптации и руинирование личности. Более того, остаются серьезные сомнения в специфичности выявляемых когнитивных расстройств (Hill S. К. et al., 2004; Cuesta M.J. et al., 2007; Arts B. et al., 2008; Bora et al., 2010), также как и формальных ассоциативных нарушений мышления, обрывов мыслей, снижения уровня абстрактного мышления, резонерства и т.д., неспецифичность для шизофрении которых неоднократно показывалась нашими западными коллегами (Strauss J. S. et al., 1974; Kay S. R., Singh M. M., 1979; Andreasen N.C, 1982; Crow T., 1985; и др.). С учетом того, что сходный профиль когнитивных нарушений наблюдается у ближайших родственников больного (Snitz В. Е. et al., 2006 и др.), речь, по-видимому, идет о какой-то накапливающейся наследственной предрасположенности (дегенерации в понимании Маньяна), или генетическом диатезе, который облегчает патологические пусковые механизмы психоза (не исключено как компенсаторной нейрореакции) и последующее развитие дегенеративного (возможно аутоиммунного) процесса.
Большинство экспертов соглашаются с тем, что лучшими и наиболее перспективными этиологическими детерминантами при шизофрении являются генетические факторы. Вместе с факторами окружающей среды они определяют около 80 % предрасположенности к шизофрении (Cardno A. G. et al., 1999; Sullivan R Е, 2008). Сложно оспаривать данные мета-анализа Sullivan Р. Е et al. (2003) о высоком уровне наследуемости и полигенной природе шизофрении. Вместе с тем, несмотря на выявление полиморфизма ряда генов кандидатов, таких как NRG1 (нейрорегулин 1), DISCI (нарушенный при шизофрении 1), GAD1, GRM3 (метаботропный глутаматный рецептор 3 типа), DTNBP1 (дисбендин 1), DRD1-4 (дофаминовые рецепторы), DAOA, АКТ1, RGS4, холецистокинин А, ген СОМТ, катехоло-метилтрансферазы и др. (Callicott J. Н. et al., 2005; Cannon D. et al., 2005; Tunbridge E. M. et al., 2006; Hall J. et al., 2006; Goldberg T. E. et al., 2006; DuanJ. et al., 2007; Li P., He L., 2007; Lewandowski K.P., 2007; Nicodemus К. K. et al., 2007; Straub R. E. et al., 2007; Tan H.Y. et al., 2007, 2008; Chubb J. E. et al., 2008; Schwab S. G. et al., 2008; Talkowski M.E. et al., 2008; Hanninen K. et al., 2008; Buckholtz J. W. et al., 2008; Munado M. R. et al., 2008) и фантастические, в целом, успехи генетики в эру расшифровки генома человека, в отношении шизофрении прогресс пока выглядит более чем скромно. Во всяком случае с настораживающей регулярностью наблюдается низкая воспроизводимость выявленных аллельных полиморфизмов и их связь с диагнозом шизофрении (Sanders A.R. et al., 2008; Alkelni A. et al., 2008), а несколько геномных сканирований у более чем 300 сиблинговых пар, а также исследования по генетическому сцеплению обнаружили весьма противоречивые результаты (Mc ClellanJ. М. et al., 2007) и очень низкую величину эффекта, что, например, вызвало серьезный скептицизм одного их ведущих британских шизофренологов Т. Crow (2007, 2008).
Хотя при шизофрении описано более 20 наиболее часто встречающихся хромосомных аберраций, например, 22q 11, 16р11.2, Iq42/llql4 и X хромосомы (Delisi L. Е. et al., 1994; 2002; Blackwood D. H. et al., 2001; Williams N. M. et al., 2006; McCarthy S. E. et al., 2009), общее количество затронутых генов в этих областях составляет более 4000, т.е. около 25% всего генома, что свидетельствует о недостаточной специфичности сделанных находок. Кроме того, остаются до конца не понятны механизмы нейробиологической реализации генного дефекта и не определена вероятность вклада отдельных генов или их взаимодействий в предрасположенность к развитию заболевания. Помимо мало что объясняющих слов о «полигенной» природе, необходимо отметить мультифакторный этиопатогенез (генетические, онтогенетические, средовые, стрессовые и другие факторы), мультифункциональность генов (плейотропия), взаимодействие генов (эпистазис), полигенный контроль высших нервных функций и сильное влияние эпигенетических факторов на экспрессию генов, что значительно осложняет выяснение генотипа расстройств шизофренического спектра. Не очень ясна также роль редких, но высоко пенетрантных мутаций, которые могут быть индивидуально специфическими и накапливаются в отдельных семьях или обособленных географических областях (McClellan J. et al., 2007). Нельзя исключить также влияние на экспрессию генов и психотического эндофенотипа эпигенетических факторов, что может опосредоваться, например, через реакцию метилирования ДНК и изменение гистонов хроматиновой структуры (Petronis A. et al., 1999; Costa Е. et al., 2006; Delisi L. E. et al., 2007; Crow T.J., 2007; Tandon R. et al., 2008).
Кроме того, выяснилось, что общие с шизофренией генетические мутации существуют и при других психических заболеваниях, особенно при биполярном аффективном расстройстве (Collier D.A, et al., 2008; O’Donovan M. C., et al., 2008; Purcell S. M. et al., 2009; Ivleva E. I. et al., 2010). Вместе с тем, столбовая дорога выяснения биологической природы шизофрении и других психозов находится именно в рамках генетической науки и ее взаимодействия с современными нейрохимическими, нейрофизиологическими и нейровизуализационными исследованиями. Речь, в частности, идет о геномном картировании областей риска с выяснением роли нуклеотидного полиморфизма, связанного с генами, определяющими высокий уровень наследования при шизофрении, идентификаций локализации нейрональных сетей или структур, связанных с экспрессией этих генов. Кроме того, определенный прогресс в генотипировании может принести выделение более однородных клинических или клиникобиологических эндофенотипов (промежуточных фенотипов) шизофрении, в частности, с использованием дименсионального подхода.
Не меньше нерешенных проблем существует и в клинической области, включая классификационные и диагностические проблемы. До сих пор мы четко не представляем себе границ шизофрении. Хотя диагноз шизофрении строится по принципу исключения, с чем, в частности, категорически не согласны многие британские и американские исследователи, т.е. последовательно исключаются, например, органические (включая соматические заболевания, интоксикацию и другие причины) и аффективные расстройства, а также шизоаффективный психоз и шизотипическое расстройство личности, мы точно не знаем есть ли четкие границы искусственно выделенных диагностических категорий или существует целый спектр шизофренических расстройств с перекрытием симптоматики с аффективными или обсессивно-компульсивным расстройствами, а также с шизотипическим личностным расстройством, плавно переходящим в шизоидию и в шизотаксические нарушения, нередко встречающиеся в общей популяции (Van Os J., 2003; Van Os et al., 2009). В частности, ведущий британский эксперт по проблеме шизофрении Т. Crow (2007, 2008) считает, что шизофренические синдромы составляют с аффективными единый спектр расстройств, распространяющийся на субсиндромальные формы в общей популяции, что отчасти подтверждается последними генетическими исследованиями (Ahmed et al., 2007; O’Donovan M.C. et al., 2008; Purcell S. M. et al., 2009). Клинические и нейробиологические исследования также не смогли провести четкой демаркационной линии между шизофренией и биполярным аффективным расстройством (Kendell R. Е., Brockington I. Е, 1980; Adler С. М., Strakowsky S. М., 2003; Owen M.J. et al., 2007; Ivleva E.I. et al., 2010). Шизоаффективное расстройство, являющееся промежуточной диагностической категорией между этими заболеваниями, в клинико-биологических исследованиях, включая лонгитудинальные работы, также не подтвердило своей диагностической валидности и самостоятельности (Schwartz J. Е. et al., 2000; Jager М. et al., 2004; Volmer-Larsen A. et al., 2006; Cheniaux E. et al., 2008; Heckers S., 2009) и, по-видимому, будет исключено из новых классификаций (Tandon R., Maj М., 2008).
Отчасти это связано с методологическими проблемами современных классификаций, где шизофрения подается скорее как дискретная, качественно самостоятельная диагностическая единица (нозология или синдром?), чем как некая патология, варьирующаяся в своей интенсивности и поддающаяся измерению (т. е. как континуум или спектр переходящих одно в другое состояний). Соответственно первый или категориальный подход подразумевает наличие четких границ между нормой и патологией, а также другими диагностическими единицами и невозможность диагностики заболевания до момента манифеста основной симптоматики, удовлетворяющей согласованным психиатрическим сообществом и часто весьма несовершенным операциональным критериям. В случае присутствия полного или частичного набора симптомов, удовлетворяющих критериям сразу двух или более диагностических категорий, возникает искусственная проблема коморбидности или выделения сомнительных переходных клинических категорий. Ярким примером успешного категориального подхода в психиатрии является синтез Крепелина параноидного психоза, кататонии, гебефрении и простой формы слабоумия в единую нозологию — раннее слабоумие и отделение его от маниакально-депрессивного психоза. В последнее время за рубежом все чаще раздаются голоса, что этот синтез был ошибкой, приведшей к формированию неспецифической клинической единицы с размытыми границами и фактически помешал поиску генетических и биологических маркеров заболевания. Этим авторам более продуктивным представляется выделение кататонической формы в отдельный неспецифический синдром, связанный с гиперергической реакцией на экзогенный или эндогенный токсикоз, и разделение параноидного психоза и гебефрении как более однородных категорий с упразднением термина шизофрении (Taylor М. A. et al., 2010).
Другой, получивший в последние годы распространение в западной психиатрии и прежде всего в США, дименсиональный подход уходит своими корнями в концепцию «единого психоза» Гризингера (Griesinger W., 1877,1886) и Гохэ (Hoche А., 1925) и, конечно, лучше описывает все многообразие клинических проявлений при шизофрении, поскольку рассматривает поражение отдельных сфер психической деятельности, например, позитивную симптоматику, иногда отдельно галлюцинаторно-бредовую и психомоторную (кататоногебефренную), негативную симптоматику, эмоциональную сферу (аффективные нарушения), когнитивную сферу и т.д., однако полностью размывает классификационные границы. Более того, многие наши западные коллеги предлагают не включать в новые классификации традиционные крепелиновские формы шизофрении, заменив их клиническими дименсиями, выраженность которых может меняться в зависимости от стадии развития заболевания (Regier D. А., 2007; Fiedorowicz J. G. et al., 2008; Tandon R., 2009). Эти предложения основаны на ряде современных проспективных исследований, обнаруживших крайнюю неоднородность вариантов течения и исходов крепелиновских форм (Fenton W. S., McGlashan Т. Н., 1991; Deister А., Marneros А., 1992; Van der Does A.J. W. et al., 1993; Helmes E., Landmark J., 2003), отсутствие различий между ними по терапевтической эффективности антипсихотической терапии (Regier D. А., 2007; Suvisaari J. et al., 2009), а также по генетическим и патофизиологическим параметрам (Kendler К. S. et al., 1988; Tsuang М. Т., Faraone S. V, 1995; Jablensky A., 2006; Peralta V., Cuesta M.J., 2007; Fanous A. H., Kendler K. S., 2008), что вступает в прямое противоречие с результатами многолетней работы школы А. В. Снежневского (1983). Такой механистический редукционисткий подход не может не вызывать тревоги у отечественных клиницистов, поскольку делает прогноз течения заболевания еще менее определенным.
Какой из этих подходов является более продуктивным и правильным, рассудит время, но основным критерием истины, по-видимому, будут служить нейробиологические исследования, которые должны уже в ближайшем будущем показать, что лучше описывает биологическую природу шизофрении. Пока очевидно, что дименсиональная модель лучше, чем категориальная согласуется с полигенной системой наследования при шизофрении, в рамках которой множественное взаимодействие нескольких генов с факторами окружающей среды формирует различной степени выраженности риски, предрасполагающие к развитию тех или иных фенотипических проявлений шизофрении (Faraone S. V. с соавт., 2000; Уотсон Дж.,2008; Crespi, 2009). Кроме того, мультидименсиональный подход позволяет более эффективно подобрать адекватную фармакотерапию. Дело в том, что терапевтическое воздействие на отдельные сферы психопатологических нарушений, такие как позитивные и негативные симптомы и нейрокогнитивный дефицит подразумевает использование препаратов с разным, а часто даже с противоположным механизмом действия.
Другой инновацией в современной Западной психиатрии стала попытка выделения групп лиц с высоким риском развития психоза и поиск преморбидных факторов риска. Причем одни авторы рассматривают эти факторы в контексте развития заболевания с постепенным увеличением степени риска (от преморбидных стадий до продромальных) (Schenkel L. S., Silverstein S. М., 2004; Yung A. R. et al., 2010; McGorry P. D. et al., 2010), а другие выделяют так называемые мягкие, подпороговые признаки или «аттенуированный психотический синдром» (Cannon Т. D. et al., 2008; Heckers S., 2009; Carpenter W.T., 2009; Woods S. W. et al., 2009; Ruhrmann S. et al., 2010). Последний рабочей группой по разработке DSM-V был предложен в качестве новой диагностической категории (Carpenter W.T., 2009; Carpenter W.N., Van Os J., 2011)