Широкая индивидуальная вариабельность клинических проявлений шизофрении, причем как в поперечном сечении (многообразие клинических состояний), так и в продольном (изменение симптоматики в развитии самого заболевания) требует анализа клинической ситуации при выборе адекватной терапевтической тактики. Цели и стратегия лечения шизофрении зависят от фазы и тяжести заболевания. Отсутствие «совершенных» антипсихотиков диктует необходимость дифференцированного подхода к выбору препарата в каждом конкретном случае. Принятие клинического решения о выборе антипсихотика должно прежде всего учитывать соотношение предполагаемой эффективности и переносимости препарата.
В проведении медикаментозной терапии шизофрении выделяют 3 этапа:
- Первый этап — купирующая терапия начинается сразу после постановки предварительного диагноза и заканчивается установлением клинической ремиссии, т. е. продолжается от нескольких недель до нескольких месяцев и включает в себя купирование острой психотической симптоматики и нормализацию поведения больного. Основными задачами терапии острой фазы, помимо предотвращения нанесения вреда и контроля за нарушениями поведения, являются ослабление тяжести психоза и связанных с ним симптомов (бреда, галлюцинаций, возбуждения, агрессии, негативных и аффективных симптомов и др.), выявление и устранение факторов, приведших к развитию острого психоза, обеспечение скорейшего возвращения больного к самостоятельному функционированию.
- Второй этап — долечивание или стабилизация заключается в продолжении эффективной антипсихотической терапии вплоть до достижения ремиссии с полной или значительной редукцией продуктивной симптоматики, воздействие на негативную симптоматику и когнитивные нарушения, восстановление, по возможности, прежнего уровня социальной адаптации больного. Этап может продолжаться до 6 месяцев от начала острой фазы заболевания.
- Третий этап — длительная амбулаторная или поддерживающая терапия включает в себя сохранение достигнутой редукции позитивной психотической симптоматики, влияние на негативные и когнитивные расстройства, обеспечение противорецидивного эффекта, то есть поддержание устойчивой ремиссии, а также сохранение или восстановление возможно более высокого уровня социального функционирования больного. Поддерживающая терапия может длиться неопределённо долго, но не менее 1 года, чтобы можно было оценить её эффективность, и определяется активностью процесса.
На первом этапе лечение проводится с учётом психопатологической структуры обострения (приступа), которая определяет выбор психотропных средств, а также особенностей терапевтической или спонтанной трансформации синдрома в процессе лечения, с чем может быть связана замена или присоединение других методов лечения. Выбор конкретного препарата осуществляют с учётом спектра психотропной активности антипсихотика и характера возникающих побочных эффектов, а также противопоказаний к применению и возможных лекарственных взаимодействий. Режим дозирования, средние и максимально допустимые суточные дозы и возможный путь введения конкретного нейролептика определяются характером и выраженностью имеющейся психопатологической симптоматики, соматическим состоянием и возрастом больного.
В случае развития острого психоза (обострение процесса) с актуализацией и генерализацией психопатологической симптоматики, нарастанием её тяжести, явлениями страха, тревоги, выраженным психомоторным возбуждением, агрессивностью, враждебностью следует прибегать к назначению нейролептиков с седативным компонентом действия (клозапин, хлорпромазин, хлорпротиксен и др.), в том числе парентерально.
При преобладании в структуре психоза галлюцинаторно-параноидных расстройств (явления психического автоматизма, псевдогаллюцинации, бред воздействия, преследования) предпочтение следует отдавать нейролептикам с выраженным антигаллюцинаторным и антибредовым действием (галоперидол, трифлуоперазин, перфеназин, зуклопентиксол, рисперидон, палиперидон, оланзапин).
Полиморфизм психопатологических расстройств с наличием симптоматики более глубоких регистров (кататонической, гебефренической) требует назначения нейролептиков с мощным общим антипсихотическим (инцизивным) действием, таких как тиопроперазин, клопиксол, а среди АВП клозапин и оланзапин.
Для купирования психомоторного возбуждения у больных шизофренией следует придерживаться определённого алгоритма терапии (рис. 6).
При этом наиболее часто используемыми группами психотропных средств являются антипсихотики и бензодиазепины. Используемый препарат должен отвечать следующим требованиям:
- быстрое начало действия,
- удобство и простота применения,
- благоприятный профиль безопасности,
- короткий период полувыведения,
- минимальный уровень лекарственных взаимодействий.
Современные зарубежные стандарты терапии предполагают использовать таблетированные и инъекционные формы АВП в качестве препаратов первой линии у всех групп пациентов, в то время как традиционные нейролептики могут использоваться либо в виде альтернативы, либо остаются препаратами резерва (Chiles J. et al„ 1999; NICE, 2003, 2010; АРА, 2004; RANZCP, 2005; Falkai et al., 2005, 2006; DGPPN, 2006; Moore et al., 2007; Dixon et al., 2009; Buchanan et al., 2010 и др.).
При отсутствии ургентных показаний (острый психоз, сильное возбуждение) дозу антипсихотика обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата или развития выраженного побочного эффекта. В начале вводят небольшую тестовую дозу (например, 25-50 мг хлорпромазина), при отсутствии в течение 2 часов аллергических или других реакций (повышение температуры тела, острые дискинезии) дозу постепенно увеличивают. Адекватная доза подбирается индивидуально эмпирическим путём. Алгоритм фармакотерапии типичного обострения шизофрении с учётом возможности развития экстрапирамидной симптоматики приведен на рисунке 7.
Психомоторное возбуждение купируется, как правило, в первые дни терапии. Устойчивый антипсихотический эффект развивается обычно через 3-6 недель терапии, хотя первые проявления антипсихотического действия могут наблюдаться уже через 1-2 недели лечения, что обычно коррелирует с благоприятным курсовым прогнозом (Lambert et al., 2010; Kinon et al., 2010; Derks et al., 2010).
При переходе с терапии типичным антипсихотиком на атипичный обычно проводят постепенную отмену старых препаратов с «наложением» по времени новой терапии. Седативные антипсихотики с выраженным антихолинергическим действием отменяют медленнее, чем мощные, инцизивные препараты. В среднем дозу снижают на 30-50 % каждые 3 дня.
Каких-либо убедительных доказательств дифференцированного воздействия на отдельные клинические синдромы и формы течения шизофрении не существует. Однако в отдельных клинических ситуациях имеются доказательства преимущества тех или иных препаратов. Эти данные для АВП суммированы на рис. 8.
Например, клозапин в качестве препарата выбора рекомендуется только в двух случаях: при терапевтической резистентности и при увеличении суицидального риска. При преобладании первичной негативной (дефицитарной) симптоматики убедительные данные имеются только в отношении эффективности амисульприда и оланзапина, имеются также данные по эффективности кветиапина, зипрасидона, сертиндола и арипипразола. Кроме того, при первичном выборе антипсихотика следует учитывать индивидуальные особенности соматического и неврологического состояния больного. Например, при повышенном весе тела, диабете II типа и метаболическом синдроме не рекомендуется назначать оланзапин и клозапин, при нейроэндокринных нарушениях, связанных с гиперпролактинемией, — АПП, амисульприд и рисперидон и палиперидон, при нарушениях сердечного ритма — сертиндол, зипрасидон и тиоридазин, а при судорожном синдроме или снижении порога судорожной готовности — клозапин и некоторые АПП.
Безусловно при наличии соответствующих показаний и недостаточной эффективности антипсихотической монотерапии возможно присоединение других психофармакологических препаратов. Например, имеются убедительные исследования по эффективности присоединения антидепрессантов в случае наличия симптомов депрессии в психотическом эпизоде (Whitehead et al., 2003). Антиконвульсанты и соли лития применяются в качестве дополнительной терапии для купирования агрессивности и импульсивного поведения (Leucht et al., 2002,2004; Basan et al., 2004; Tichonen et al., 2009). Для коррекции проявлений тревоги, возбуждения и нарушений сна назначаются бензодиазепины (Wolkowitz, Pickar, 1991; Lehman et al., 2004; Volz et al., 2007; Tomas et al., 2009).
Рис. 8. Рекомендации по выбору атипичных антипсихотиков в отдельных клинических ситуациях при лечении шизофрении
При достижении эффекта терапия тем же антипсихотиком в тех же дозах должна быть продолжена еще по крайней мере в течение 6 месяцев, после чего можно рассмотреть вопрос о постепенном снижении дозы и переводе больного на противорецидивную терапию. Пациенты с первым (манифестным) эпизодом должны принимать терапию еще в течение 1-2 лет, хотя катамнестические исследования показывают, что у 75% больных после отмены терапии развивается рецидив.
Пациентам с повторными обострениями рекомендуется проводить терапию минимум в течение 5 лет, а в большинстве случаев пожизненно. Без длительной антипсихотической терапии 60-70% стабильных больных шизофренией обостряются в течение года и почти 90% больных — в течение 2 лет (Tandon et al., 2010).
Несмотря на прогресс в лечении шизофрении прогноз заболевания традиционно расценивают в большинстве случаев как неблагоприятный, а рецидивы и повторные госпитализации рассматривают как естественные характеристики течения болезни. Главной целью долгосрочной терапии шизофрении является достижение и удержание ремиссии (Andreasen et al., 2005; Tandon et al., 2010; Мосолов С. H. с соавт., 2011). Большое значение для выполнения этой цели имеет формирование приверженности пациентов к соблюдению режима и схемы лечения. По различным данным, 20-60% больных шизофренией не придерживаются рекомендованной терапии. В то же время показано, что хорошая комплаентность больных может позволить значительно снизить частоту рецидивов шизофрении. Наиболее эффективным способом контроля приема терапии и снижения частоты рецидивов является назначение больным инъекционных лекарственных форм пролонгированного действия. Препараты пролонгированного действия назначают в форме инъекций с интервалом в 2-4 недели, что устраняет необходимость в ежедневном приёме. Имеются убедительные доказательства того, что дюрантные антипсихотики улучшают соблюдение режима и схемы лечения и снижают частоту рецидивов и госпитализаций (Adams et al., 2001; Nasrallah et al., 2007).
Приверженность к терапии и, следовательно, ее эффективность существенно повышают психообразование и другие методы психосоциального и психотерапевтического воздействия (прямая социальная поддержка, семейная терапия, реабилитационные и тренинговые программы и др.) (Краснов с соавт., 2007; Tandon et al., 2010).
С учетом биопсихосоциальной модели развития шизофрении требования к оценке эффективности долгосрочной терапии должны быть пересмотрены и включать широкий спектр различных аспектов исхода заболевания. Помимо достижения и удержания симптоматической ремиссии, т.е. редукции острой и резидуальной психопатологической симптоматики, необходимо учитывать выраженность когнитивных нарушений и аффективной симптоматики, уровень личностного и социального функционирования больного, приверженность к терапии, переносимость терапии и удовлетворенность лечением в целом, качество жизни больного (рис. 9). Другими словами, оценка эффективности проводимой терапии должна быть, с одной стороны, комплексной, т. е. отражать результативность терапевтического вмешательства, а, с другой, дифференцированной, т. е. стремиться к достижению максимально возможного результата для данной клинической формы и типа течения шизофрении. В этой связи в настоящее время важнейшее значение приобретает разработка стандартизированных подходов к такой оценке, включая более широкое применение валидизированных психометрических шкал, опросников и тестов.
