Большинство международных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по оценке эффективности современных антипсихотических средств выполнено в соответствии с концепцией позитивных и негативных расстройств, предложенной Т. Crow (1980, 1985) и N. Andreasean (1982), с использованием соответствующих психометрических шкал.
Позитивные симптомы шизофрении в широком смысле включают бред, галлюцинации, нарушения мышления, кататонические симптомы, возбуждение, ощущение постороннего воздействия и подозрительность. Негативные симптомы определяют психическую дефицитарность — ограничение диапазона и интенсивности эмоциональных реакций, замедление мышления и речи и социальную самоизоляцию, сопровождающуюся нарушением целенаправленного поведения.
В ранних исследованиях были выявлены различия нейролептиков в способности ослаблять продуктивные расстройства в рамках различных симптомокомплексов (избирательное или специфическое антипсихотическое действие). Выделяются нейролептики преимущественно с антигаллюцинаторной, антибредовой, антиманиакальной, антикататонической, антифобической и другими видами активности. Исследования, показавшие эффективность антипсихотиков первого поколения (АПП) были проведены в 1960-1970-х гг. В них один или несколько нейролептиков сравнивались с плацебо или с седативными средствами, почти во всех этих исследованиях нейролептики оказались более эффективными (NIH, 1964). В обзоре более 100 исследований сделан вывод о том, что в подавляющем большинстве исследований с двойным слепым контролем АПП были более эффективны, чем плацебо. Все препараты были одинаково эффективны, хотя различались по эффективным дозам и побочным эффектам (Davis et al., 1989). Превосходство АПП перед плацебо подтверждено и в других, более поздних мета-анализах (Dixon et al., 1995). Кохрановский и NICE обзоры демонстрируют одинаковую эффективность хлорпромазина (Thornley et al., 2004), флупентиксола (Systematic Review Flupentixol, 2002), флуфеназина (Systematic Review Fluphenazine, 2002), перазина (Leucht, Hartung, 2004b), пepфеназина (Systematic Review Perphenazine, 2002), пимозида (Sultana, McMonagle, 2004), сульпирида (Soares et al., 2004), тиоридазина (Sultana et al., 2004), трифлуоперазина (Marques et al., 2004) и цикло-пентиксолацетата (зуклопентиксола) (Fenton et al., 2004), но не бенперидола (Leucht, Hartung, 2004а). Прямые сравнения АПП между собой, а также высоко- и низкопотентных нейролептиков не выявили существенных различий (Cole, 1964; Casey et al., 1968; Hollister, 1974; Davis et al., 1980). Хлорпромазин, тиоридазин и трифлуоперазин были более эффективны, чем плацебо, а пимозид и сульпирид чуть более эффективнее. Единственным нейролептиком, который не обнаружил отчетливых преимуществ перед плацебо, был промазин (Davis et al., 1989; Dixon et al., 1995). Кроме того, АПП были более эффективны, чем плацебо, при долгосрочном применении для ослабления симптомов психоза и профилактики рецидива (Davis, 1975). Обзор клинических эффектов высокопотентного нейролептика галоперидола при лечении шизофрении показал его более высокую купирующую и противорецидивную антипсихотическую эффективность по сравнению с плацебо, но также и более высокий риск развития экстрапирамидных нарушений (Joy et al., 2004).
В нескольких систематических обзорах РКИ по сравнению АПП и АВП были выявлены значительные расхождения данных (Geddes et al., 2000; Davis et al., 2003; Leucht et al., 2003; Jones et al., 2006, Leucht et al., 2009), которые частично объясняются применявшимися дозами АПП. В дозах, эквивалентных 12 мг/сут галоперидола, атипичные антипсихотики не имели преимущества по показателям эффективности и общей переносимости, но реже вызывали экстра-пирамидные побочные эффекты (Geddes et al., 2000). В мета-анализе результатов сравнительных РКИ показано, что клозапин, амисульприд, рисперидон и оланзапин более эффективны, чем галоперидол, а другие АВП (например, кветиапин) не имели чёткого превосходства (Davis et al., 2003). Результат не зависел от дозы галоперидола и доз других АПП, пересчитанных в эквивалент галоперидола. При прямом сравнении амисульприда, рисперидона и оланзапина никакого различия их эффективности не обнаружено.
Прямое сравнение АВП не выявило каких-либо устойчивых различий между препаратами (Jonsen, Jorgensen, 2008; Tandon et al., 2008; Leucht, Komossa et al., 2009), за исключением преимущества клозапина перед другими АВП у терапевтически резистентных больных (Wahlbeck et al., 1999; Chakos et al., 2001; Lewis et al., 2006; McEvoy et al., 2006) и умеренного преимущества оланзапина по длительности удержания эффекта терапии (Lieberman et al., 2005; Jonhsen, Jorgensen, 2008; Leucht, Komossa et al., 2009).
Негативные симптомы при шизофрении делятся на первичные, соответствующие самостоятельным симптомам шизофрении, и вторичные, являющиеся следствием изменённого поведения из-за психотических расстройств (например, социальная изоляция вследствие параноидных идей), ЭПС (например, индуцированный нейролептиками псевдопаркинсонизм), депрессии (постпсихотическая или лекарственно индуцированная депрессия) или действия факторов окружающей среды (недостаточная социальная активность вследствие госпитализации) (Carpenter et al., 1985). В большинстве случаев первичная негативная симптоматика наблюдается уже в продромальной фазе заболевания в виде снижения трудовой активности, социальной самоизоляции, потери интереса или способности к учёбе и работе, нарушений личной гигиены или странностям поведения (Loebel et al., 1992; Hafner, 2003).
АВП обладают рядом преимуществ перед АПП при лечении негативных симптомов, по-видимому, связанных с особенностями их фармакологического действия, в частности, с преимущественной блокадой 5-НТ2А-рецепторов (Мӧller, 2003). Вместе с тем, имеются данные об эффективности АПП по сравнению с плацебо при лечении негативных симптомов (Davis et al., 1989). Дело в том, что ряд АПП обладает отчетливым дозозависимым эффектом, достигающим часто уровня бимодальности действия. При применении низких доз происходит связывание с пресинаптическими рецепторами и парадоксальное усиление дофаминовой передачи, что клинически реализуется антинегативным и дезингибирующим эффектами, тогда как антипсихотический эффект достигается при полной блокаде дофаминовых рецепторов постсинаптической мембраны при применении средних и высоких доз препарата.
Амисульприд является единственным АВП, который в РКИ изучался в подгруппе больных с преобладанием негативных симптомов. В небольших дозах (50-300 мг/сут) препарат ослаблял негативные симптомы эффективнее, чем галоперидол или плацебо (Мӧller et al., 1997; Loo et al., 1997; Mӧller, 2001, 2003; OlieJ. P. et al., 2006). По данным мета-анализа, амисульприд, оланзапин и рисперидон превосходили АПП при лечении негативных симптомов в острой фазе шизофрении (Leucht et al., 2003). В других исследованиях арипипразол в дозе 15 мг/сут и галоперидол 10 мг/сут уменьшали выраженность негативных симптомов эффективнее, чем плацебо (Капе et al., 2002). Также проводились многочисленные исследования эффективности клозапина, оланзапина, кветиапина и рисперидона по сравнению с галоперидолом и плацебо, которые демонстрировали значимую по сравнению с плацебо редукцию негативных симптомов и прямое воздействие на них (Мӧllег, 2003). Частота эффекта плацебо в разных исследованиях колебалась от 8 до 58%. Такой разброс частично объясняется различием определений эффекта. Кроме того, некоторое улучшение негативной симптоматики наблюдалось и в группе плацебо, что ставит под сомнение сам факт известной устойчивости и некурабельности дефицитарной симптоматики. В некоторых работах авторы пытались выделить больных с преобладанием негативной симптоматики (Chouinard, 1993; Lecrubier et al., 2006). Вместе с тем, большинство этих исследований не отвечали дизайну РКИ и не контролировали полностью факторы, связанные с развитием вторичной негативной симптоматики, поэтому корректно доказать эффективность АВП в отношении первичной негативной симптоматики не смогли (Kirkpatrick et al., 2006). В частности, в 6-месячном РКИ амисульприда (150 мг/сут) и оланзапина (20 мг/сут и 5 мг/сут) не было обнаружено каких-либо различий (Lecrubier et al., 2006), за исключением оланзапина, который в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо. Оланзапин в дозе 15-20 мг/сут также в РКИ оказался более эффективен, чем кветиапин (Sirota et al., 2006) и галоперидол (15-20 мг/сут) (Lindenmayer et al., 2007) у больных с персистирующей первичной негативной симптоматикой. Результаты большого плацебо-контролируемого исследования сертиндола (в дозах 12,20 и 24 мг/сут) и галоперидола (4,8 и 16 мг/сут) подтвердили, что сертиндол является эффективным антипсихотиком, при этом доза 20 мг/сут была единственной дозой, при которой выявлялось преимущество над плацебо в отношении негативных симптомов (Zimbroff et al., 1997). В другом РКИ сертиндол превосходил рисперидон по редукции негативных симптомов (Azorin et al., 2006). Результаты собственного исследования подтвердили эффективность сертиндола в отношении независимой коррекции негативной симптоматики при контроле продуктивной и депрессивной симптоматики и частично экстрапирамидных нарушений, которые оставались стабильными на протяжении полугодового наблюдения пациентов. Кроме того, происходило существенное улучшение показателей персонального и социального функционирования больных (Мосолов с соавт., 2011).
Отдельного рассмотрения заслуживают 2 последних мета-анализа по сравнению АВП и АПП (Leucht, Corves et al., 2009) и по сравнению отдельных АВП между собой (Leucht, Komossa et al., 2009). В целях исключения влияния на оценку субъективного фактора анализировались только двойные слепые исследования, где в качестве группы активного контроля использовались АПП, то есть были выбраны исследования имеющие высший ранг научной доказательности. В общей сложности было проанализировано 150 РКИ, включавших 21533 пациента. В качестве активного контроля в 95 исследованиях был выбран галоперидол, в 28 — хлорпромазин, в 5 — перфеназин, в 4 — флуфеназин, в 3 — флупептиксол и перазин, в 2 — тиоридазин и левомепрамазин, другие АПП использовались в остальных единичных исследованиях. Первичной целью исследования было сравнение препаратов по глобальной эффективности, отдельно оценивалось влияние на позитивную, негативную и депрессивную симптоматику, частоту рецидивов, качество жизни, а также развитие ЭПС, повышение массы тела и седации. Основные результаты исследования представлены на рисунке 4 и суммированы в таблице 5.
Только амисульприд, клозапин, оланзапин и рисперидон оказались статистически значимо лучше по глобальной эффективности, чем АПП. Амисульприд, клозапин, оланзапин и рисперидон оказались значимо более эффективны, чем АПП в отношении редукции позитивной (преимущественно галлюцинаторно-бредовой) симптоматики, кветиапин хуже, чем АПП воздействовал на продуктивную симптоматику. Амисульприд, клозапин, оланзапин и рисперидон оказались значимо более эффективны, чем АПП при коррекции негативной симптоматики. В большинстве исследований негативная симптоматика оценивалась по негативной подшкале PANSS и редуцировалась параллельно позитивной симптоматике, т. е. речь идет о влиянии на вторичную негативную симптоматику. Амисульприд, клозапин, оланзапин, арипипразол и кветиапин значимо лучше, чем АПП редуцировали депрессивную симптоматику у больных шизофренией. Редукция депрессивных симптомов обычно коррелирует с редукцией позитивной симптоматики, но появление депрессии может быть связано и с развитием ЭПС, в том числе так называемой «нейролептической дисфории» (Vorugant, Awad, 2004). В 17 исследованиях изучалось качество жизни больных шизофренией, только амисульприд, клозапин и сертиндол обнаружили значимые преимущества по сравнению с АПП. Частота рецидивов оценивалась в 14 длительных исследованиях. Оланзапин, рисперидон и сертиндол существенно более эффективно, чем АПП предотвращали развитие рецидива. При применении амисульприда, арипипразола и клозапина какой-либо разницы по сравнению с АПП выявить не удалось. Новый мета-анализ (Kishimoto et al., 2011) также выявил некоторое преимущество рисперидона, клозапина и оланзапина в отношении предотвращения рецидива в течение 6-месячной терапии.
