Сравнительная переносимость и безопасность профилактической нормотимической терапии

Из таблицы 7 видно, что наибольшее количество НЯ наблюдалось в группе ТПМ — 8 (26,7 %). При его приеме преобладали психические побочные эффекты (нарушение памяти, нарушение концентрации) — у 3 (10,0%) (р<0,001 при попарном сравнении с другими группами) и потеря в весе — у 4 (13,3%) (р<0,001). Так, из-за острых явлений нарушения внимания (балл 3 по UKU) выбыл 1 пациент, из-за нарушений памяти, затрудняющих функционирование (балл 2 по UKU), прервали прием препарата 2 пациента, и 1 — выбыл из-за выраженных головных болей (балл 3 по UKU).

Следует отметить, что регистрируемая по шкале UKU потеря в весе наблюдалась у 4-х пациентов, однако никто из них не прервал терапию. Все психические НЯ наблюдались в начале исследования, т. е. при наращивании доз препарата. Таким образом, из представленных данных видны наиболее характерные причины интолерантности данного препарата (когнитивные нарушения и потеря в весе), что согласуется с данными литературы (Yatham L. М. с соавт., 2002).

В группе ВН НЯ были выявлены у 6 (20,7 % больных). Наиболее выраженные НЯ наблюдались в начале терапии (т. е. при наращивании доз препарата), что заставило 3-х пациентов прервать лечение (тошнота с рвотой, диарея, кожные высыпания), у 2-х пациентов наблюдалось повышение веса, регистрируемое по шкале UKU.

В группе ЛАМ было минимальное число НЯ — у 4-х больных (12,9%). Из этих пациентов 2 выбыли из исследования по причине выраженной тошноты (балл 2 по UKU) и значительных кожных высыпаний (балл 2 по UKU). Кроме того, в данной группе наблюдалась диарея и головная боль (балл 2 по UKU).

Анализ изменения веса в течение исследования (LQCF — анализ) показал, что усредненный показатель веса в группе ВН за 52 недели терапии увеличился на 2,2% (с 74,2± 11,6 до 75,8±12,8 кг, р=0,04), в то время как в двух других группах наблюдалось его уменьшение. Так в группе ЛАМ отмечалось уменьшение веса на 2,3 % (с 74,1 ±15,3 до 72,4±14,8 кг, р=0,0007), а в группе ТПМ на 4,2% (с 72,2±7,5 до 69,2±7,2 кг, р=0,00003). При попарном сравнении групп (тест Манна-Уитни) на 52-й неделе терапии, статистическая разница была найдена между ВН и ТПМ, р=0,03. Однако при сравнении трех групп антиконвульсантов (ANOVA по Краскелу-Уоллису) статистической разницы между группами обнаружено не было, р=0,086 (рис. 7).

Дифференцированный прогноз эффективности профилактической терапии антиконвульсантами

Для поиска значимых взаимосвязей между различными показателями использовался корреляционный анализ, в результате которого получены следующие результаты.

В группе ВН статистической значимости достигли корреляции с баллом по GAF на 12 месяце терапии (+0,46, р<0,05), с выраженностью маниакальной симптоматики по YMRS на 12 месяце (-0,46, р<0,05), а также с наличием работы или обучением (+0,59, р<0,05). В группе ЛАМ не было обнаружено корреляций, достигших статистической значимости. В группе ТПМ наблюдались умеренные отрицательные корреляции с продолжительностью терапии в исследовании (-0,56, р<0,05), с баллом по GAF на момент включения в исследование (-0,72, р<0,05), а также выявились положительные корреляции с качеством жизни по WHO (+0,49, р<0,05) и семейным статусом (+0,34, р<0,05).

Обобщая результаты корреляционного анализа, можно сказать, что положительный профилактический эффект антиконвульсантов при БАР ассоциировался с более высоким социальным статусом (наличие семьи и работы), а также улучшением глобального функционирования и качества жизни.

При использовании множественной регрессии, было установлено, что наибольшей прогностической ценностью обладают возраст пациента, наличие работы, диагноз, а также вариант терапии (препарат). F-критерий был равен 5,741663, уровень статистической значимости для модели в целом составил р=0,000132. Поскольку уровень р< á, то нулевая гипотеза о незначимости модели отклоняется. Стандартная ошибка среднего — 0,32, стандартная ошибка оценки -0,457. Значение коэффициента beta для варианта терапии (препарат) равнялся 0,372, для возраста — 0,262, а для рабочего статуса — 0,237. Значение константы „а“ — 0,71. Коэффициент множественной корреляции, описывающий степень линейной зависимости между ответом на терапию и независимыми переменными был равен 0,51, коэффициент детерминации — 0,45. Скорректированный коэффициент детерминации составил 0,41, а, следовательно, и процент дисперсии симптоматической ремиссии, который можно объяснить его связью с предикторами — 41 %. Выборочное значение t-статистики — 2,1908, р=0,0312. Проверка остатков осуществлялась с помощь статистики Дабина-Уотсона, которая составила 1,7958026, г=0,051861. Поскольку остатки существенно не коррелированны между собой, то модель можно признать адекватной.

Эффект профилактической терапии (респондеры и нонреспондеры) = 0,371738 х вариант терапии + 0,261864 х возраст + 0,236589 х наличие работы + диагноз х 0,123072. Итоговая таблица регрессии (табл. 8) приведена ниже.

Анализ множественной регрессии был проведен также с использованием клинических показателей (балл по шкалам YRMS, MADRS, GAF и опроснику WHO на момент включения и окончания исследования) в качестве независимых переменных, а эффекта профилактической терапии в качестве зависимой переменной. Было обнаружено, что наибольшей прогностической ценностью обладают переменные качества жизни на момент включения в исследование и на 12 месяц терапии. F-критерий был равен 7,8344, уровень статистической значимости для модели в целом составил р=0,00075. Поскольку уровень р< á, то нулевая гипотеза о незначимости модели отклоняется.

Стандартная ошибка среднего — 0,057. Значение коэффициента beta для балла по WHO на момент включения в исследование составил 0,2, а на момент окончания — (-0,32). Значение константы „а“ — 2,48. Коэффициент множественной корреляции, описывающий степень линейной зависимости между эффектом терапии и независимыми переменными был равен 0,39, коэффициент детерминации — 0,15. Скорректированный коэффициент детерминации составил 0,15, а, следовательно, и процент дисперсии симптоматической ремиссии, который можно объяснить его связью с предикторами — 15 %. Выборочное значение t-статистики — 4,3428, р=0,00001. Проверка остатков осуществлялась с помощь статистики Дабина-Уотсона, которая составила 1,235963, г=0,035843. Поскольку остатки существенно не коррелированны между собой, то модель можно признать адекватной.

Уравнение регрессии приведено ниже:

Эффективность профилактической терапии = 0,199569 х балл WHO на момент включения + (-0,324956) х балл WHO на 12 месяц терапии. Итоговая таблица регрессии (табл. 9) приведена ниже.

Обобщая данные, полученные при анализе всей выборки пациентов, принимавших терапию антиконвульсантами в данном исследовании, можно сказать, что наиболее важными показателями, имеющими независимое прогностическое значение для эффективности профилактической терапии антиконвульсантами, оказались возраст пациента, рабочий статус, вариант терапии (препарат), диагноз, а также качество жизни пациента (балл по WHO).

Для поиска наиболее специфичных предикторов эффективности для каждого препарата были проведены несколько анализов множественной регрессии, подробные результаты которых приведены в таблице 10. Так, для ВН наиболее важным и единственным фактором является диагноз по БАР I. При терапии ЛАМ наиболее значимыми из демографических показателей являются семейный и рабочий статусы, а из клинических — качество жизни по опроснику WHO на 12 месяце терапии. Для терапии ТПМ значимыми предикторами эффективности являются возраст пациента, диагноз БАР I, а также балл по шкале MADRS и опроснику WHO на 12 месяце исследования.

Влияние на эффективность профилактической терапии (респондер/нонреспондер) варианта диагноза и терапии было изучено с помощью многофакторного дисперсионного анализа (MANOVA). Так, в целом профилактическая терапия антиконвульсантами была несколько эффективнее для БАР I по сравнению с БАР I с психотическими чертами (F (1,82)=0,08013; р=077783), однако различия не достигли статистической значимости. Эффективность препаратов без учета диагноза была также различной. Наиболее эффективным был ВН, ЛАМ занимал промежуточное положение, а самая низкая эффективность была у ТПМ, но значимых статистических различий найдено не было (F (2,82)=0,70166; р=0,49871). Использование в качестве категориальных предикторов совместно возраста, диагноза и варианта терапии показало (рис. 8), что ВН был эффективнее, чем остальные препараты при профилактической терапии БАР с психотическими чертами. Однако следует заметить, что группа пациентов с психотическими чертами (аффективно-бредовое состояние), получавших ВН, была мала (5 человек), поэтому однозначная интерпретация этих данных затруднительна. ЛАМ был эффективнее при профилактической терапии БАР без психотических черт и, особенно, при БАР II типа, а у ТПМ эффективность профилактической терапии не отличалась при различных диагностических вариантах.

Однако в настоящее время в классификации DSM-IV БАР разделяется на два типа, поэтому была дополнительно построена модель, где была прослежена эффективность профилактической терапии антиконвульсантами соответственно такому разделению (рис. 9). Так, наиболее эффективным препаратом для профилактической терапии БАР II типа оказался ЛАМ, в то время как пациенты с данным диагнозом в группе ТПМ имели наименьший шанс стать респондерами. ВН был эффективен в отношении обоих вариантов БАР, а также отмечалась его высокая эффективность в отношении БАР с психотическими чертами. ТПМ был наиболее эффективен при терапии БАР I, в том числе, с психотическими чертами.

Кроме того, была проведена оценка достижения ответа на терапию при использовании категориальных (диагноз, препарат) и непрерывных факторов с помощью ковариационного анализа (ANCOVA). Из непрерывных факторов наибольшее прогностическое значение имело качество жизни, остальные континуальные факторы такие, как возраст, баллы по шкалам YMRS, MADRS, GAF не позволили построить статистически значимую модель. Таким образом, показатель качества жизни по WHO на момент включения в исследование был использован как коварианта (рис. 10). В целом построенная модель достигла статистической значимости р=0,048. R2 была равна 0,57764, следовательно, процент объясненной дисперсии составил 58 % (р=0,07).

Так, в группе ВН все варианты диагнозов были практически равнозначны по возможности достижения положительного ответа на терапию (респондер). Пациенты с БАР II типа в группе ЛАМ имели наибольшую возможность симптоматического улучшения, в то время как в группе ТПМ — наименьшую. В группе ТПМ респондерами чаще становились пациенты с диагнозом БАР I с психотическими чертами или без них.

Обобщая данные, полученные с помощью корреляционного, регрессионного, дисперсионного и ковариационного анализов нужно сказать, что наибольшее значение для эффективности профилактической терапии антиконвульсантами (как для всех, так и для каждого препарата в отдельности) имел вариант диагноза. Следует отметить, что вариант диагноза по DSM-IV с учетом выделения БАР II был наиболее репрезентативен и позволял строить наиболее статистически значимые прогностические модели по сравнению с диагнозом по МКБ-10 (деление на психотические и непсихотические формы БАР). Антиконвульсанты в целом были более эффективны при типичном БАР I типа без психотических черт. Самым эффективным препаратом в независимости от варианта диагноза был ВН. ВН был несколько более эффективным в отношении терапии БАР I с психотическими чертами. ЛАМ показал наибольшую эффективность при терапии БАР, и особенно, при БАР II. Профилактическая терапия ТПМ была наиболее эффективна при БАР I, в том числе, с психотическими чертами.

Более того, была найдена взаимосвязь между ответом на терапию и такими показателями, как качество жизни и уровень функционирования. Так, стабильный профилактический эффект ассоциировался с улучшением данных показателей. Такие социальные показатели, как трудоустройство и семейное положение также были важны для эффективности терапии. Кроме того, анализ факторов по группам препаратов показал, что в группе ВН для эффективности профилактической терапии был важен рабочий статус пациента; в группе ЛАМ — рабочий и семейный статус; в группе ТПМ — возраст пациента, семейный статус и качество жизни.