Влияние электросудорожной терапии (ЭСТ) и циклической транскраниальной магнитной стимуляции (цТМС) на когнитивные функции больных терапевтически резистентными депрессиями

Целью настоящего исследования было сравнение влияния ЭСТ и цТМС на качество когнитивного функционирования в ходе их применения у больных терапевтически резистентными депрессиями. Было показано, что применение ЭСТ и цТМС позволяет добиться значительного положительного эффекта в 65% и 55% случаев соответственно. Воздействие цТМС на когнитивные функции пациентов выражается в отчетливом преобладании позитивных сдвигов по всем основным показателям внимания и памяти. Отмечено статистически значимое улучшение таких показателей, как распределение внимания, зрительная память, устойчивость рабочей слухоречевой памяти. В группе больных, где применялась ЭСТ, присутствуют тенденции как к улучшению, так и к ухудшению уровня когнитивного функционирования.

Помимо роста общей заболеваемости депрессиями в популяции (Frances А., 1998), важной клинической проблемой является рост частоты случаев хронификации депрессивных состояний (Вовин Р.Я., Аксенова И.0,1982; Мосолов С. Н., 2002; Смулевич А. Б., 2002; Frances A., Donovan S., 1998). В исследованиях показано, что в 40% случаев состояние заболевших депрессией через год по-прежнему отвечает критериям депрессии, в 20 % депрессивный эпизод продолжается более 2 лет и в 17 % случаев депрессия продолжается в течение всей жизни (Смулевич А. Б., 2002). Несмотря на успехи в фармакологическом лечении депрессии, число терапевтически резистентных пациентов остается стабильным и не снижается (Мосолов С. Н., 2002).

Эта группа пациентов нуждается в дальнейшем изучении и поиске адекватных методов преодоления резистентности.

Альтернативным нелекарственным методом лечения резистентных депрессий является электросудорожная терапия (ЭСТ), эффективность которой доказана в многочисленных исследованиях (Lisanby S. H. et al., 2000; Sacheim H. A. et al., 2000). Одним из ограничений применения ЭСТ является риск развития когнитивных расстройств, которые могут сохраняться в течение нескольких месяцев после окончания курса терапии (Lisanby S. Н. et al., 2000).

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС), в отличие от ЭСТ, оказывает локальное воздействие на мозговые структуры без широкой генерализации токов индуктивности на прилегающие области, что обеспечивает высокий уровень безопасности данного вида лечения. В большом числе исследований показана эффективность ТМС при депрессиях, в том числе и при резистентных состояниях (Martin J. L., 2003). При этом после курса ТМС не наблюдалось ухудшения когнитивных нарушений (Martis В. et al., 2003; Schulze -Rauschenbach S. et al., 2005).

Вместе с тем, оценка эффективности ТМС до настоящего времени неоднозначна и в значительной степени определяется параметрами стимуляции, а также тяжестью депрессии.

Основной целью настоящей работы являлось сравнительное исследование показателей внимания и памяти у резистентных депрессивных больных и динамики этих показателей в процессе лечения методами ЭСТ и цТМС.

В исследование были включены 40 больных резистентными депрессиями. Контрольную группу для установления степени выраженности когнитивных нарушений составили 30 здоровых испытуемых соответствующего пола, возраста и образовательного уровня.

Распределение больных в группы по виду лечения осуществлялось методом рандомизации. В двух группах больные получали курс лечения методом билатеральной ЭСТ (1-я группа) и цТМС (2-я группа).

В исследование включались больные с затяжной депрессивной симптоматикой, отвечающие диагностическим критериям депрессивного эпизода умеренной или тяжелой степени по МКБ — 10, при общей длительности симптоматики не менее 4 месяцев, и неэффективности как минимум двух последовательных курсов адекватной тимоаналептической терапии препаратами с различным нейрохимическим механизмом действия. Клиническое обследование и диагностика заболевания осуществлялась врачами-психиатрами. Критерием включения являлась тяжесть депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона не менее 20 баллов.

ЭСТ и цТМС проводились на фоне неизменной и ранее неэффективной психофармакотерапии. Курс ЭСТ составлял от 6 до 8 процедур, проводимых с использованием общей анестезии и миорелаксантов по билатеральной методике, через день. Курс цТМС состоял из 12 процедур стимуляции на левую префронтальную область, проводимых ежедневно с интенсивностью 100% от определенных для регистрации вызванных моторных потенциалов. За время одной процедуры больной получал 20 циклов стимулов частотой 15 Гц с длительностью 6 секунд и интервалами в 60 секунд между отдельными циклами. Продолжительность сеанса составляла 20 минут. Использовался магнитный стимулятор «Нейро-МС» (Нейрософт, Иваново).

Обследование проводилось в три этапа. Первая оценка проводилась до начала немедикаментозной терапии. Вторая — в середине курса терапии (после 3-4 процедуры в группе ЭСТ и после 5-6 процедуры в группе цТМС). Последнее обследование больных проводилось по окончании курса лечения.

В таблице 1 представлен комплекс использованных методик и оцениваемых показателей когнитивного функционирования. Отобранные методики позволяют исключить фактор научения в процессе многократного обследования.

Психическое состояние больных оценивалось с помощью шкалы депрессии Гамильтона и самооценочного опросника депрессии Бека.

В таблице 2 приведены клинические и социодемографические характеристики групп. По этим показателям, а также по показателям когнитивных тестов пациенты в группах ЭСТ и цТМС существенно не различались.

Результаты исследования подвергались стандартной статистической обработке с помощью программы SPSS 13.0. Межгрупповые различия рассчитывались с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Оценка сдвига значений проводилась с помощью метода ANOVA и критерия Уилкоксона.

Для выявления динамики когнитивных показателей проводилось сравнение групп по частоте встречающихся улучшений — ухудшений по показателям всех методик. По каждому показателю подсчитывалось количество испытуемых (в процентном соотношении), у которых отмечено улучшение результатов, ухудшение результатов и отсутствие изменений по сравнению с уровнем фонового обследования.

Результаты исследования

Оба метода показали достаточную эффективность в лечении депрессии. Число респондеров к применяемому лечению (снижение общего балла по шкале депрессии не менее чем на 50%) составило 65% в группе ЭСТ и 50% в группе цТМС. В таблице 3 представлена динамика выраженности депрессии, оцениваемая при помощи шкалы депрессии Гамильтона и Бека. Различия в оценке редукции симптомов депрессии связаны с характером методов — экспертной или самоотчетной оценкой.

На рисунке 1 отображена динамика показателей в группе цТМС. Для удобства графического представления результаты приведены не в абсолютных показателях, а в процентах, и за 100% принят уровень здоровых испытуемых. Нижний график — профиль показателей больных перед началом лечения, средний — после окончания. Сравнивая профили больных депрессией до и после курса цТМС с профилем здоровых испытуемых, можно наблюдать динамику качества когнитивного функционирования пациентов по отношению к уровню здоровых испытуемых, и, таким образом, оценить выраженность позитивного эффекта цТМС в отношении когнитивных функций.

Улучшения разной степени выраженности встречались у большинства больных (80-85%), более чем у 55% пациентов наблюдалось улучшение результатов по всем методикам.

Следует подчеркнуть, что в абсолютных значениях эти сдвиги не столь значительны. После лечения больные резистентными депрессиями по-прежнему значимо уступают группе нормы по показателям распределения внимания, объема и устойчивости слухоречевой памяти (р<0,01) и продуктивности зрительной памяти (р<0,05). Общая конфигурация когнитивного профиля больных также сохраняется.

Наибольшей чувствительностью к действию цТМС отличались характеристики внимания — распределение и скорость протекания психических процессов, К концу курса цТМС у 80% больных отмечалось улучшение параметров активного внимания (распределение и качество концентрации), по результатам выполнения методик «Кодировка» и «Счет по Платонову”.

Менее отчетливая динамика отмечена при заполнении пробы Бурдона, у значительной части больных (85%) снизилось количество ошибок, однако показатели распределения внимания остались на уровне фона. Можно предположить, что применяемые методики, хотя и относятся к одной группе тестов длительного сосредоточения, отличаются между собой степенью нагрузки на произвольную регуляцию деятельности. Методика Бурдона более близка к оценке внимания как уровня бодрствования, активности и устойчивости нервной системы, а счет по Платонову, напротив, предъявляет требования к произвольной интеллектуальной регуляции деятельности и требует не просто переключения, но смены способа действия.

Все значимые сдвиги когнитивных показателей отмечались только к концу лечения.

Статистикой подтверждается значимое улучшение продуктивности зрительной и словесной памяти (табл. 4).

Результаты исследования динамики когнитивного функционирования в группе ЭСТ

На рисунке 2 отображена динамика показателей в группе ЭСТ. Результаты приведены не в абсолютных показателях, а в процентах, за 100% принят уровень здоровых испытуемых. Нижний график — профиль показателей больных перед началом лечения,

средний — после окончания. Сравнивая профили больных депрессией до и после курса ЭСТ, можно предположить негативное влияние терапии на различные параметры памяти и внимания. Однако нам не удалось обнаружить общей для всех испытуемых статистически значимой динамики показателей методик. Напротив, часто встречались разнонаправленные изменения с большим разбросом значений. Только в методике «Кодировка» (на графике — показатель № 1) выделилось значимое ухудшение показателей продуктивности и распределения внимания (как за 1 минуту, так и общей) к концу лечения (р<0,05).

На уровне тенденции можно говорить о преимущественно негативном влиянии ЭСТ на мнестические функции. Средние значения показателей памяти незначительно (р<0,1), но снизились: объем рабочей памяти с 7,95 до 7,20 слов; устойчивость — с 4,75 до 3,60 слов при отсроченном воспроизведении, продуктивность зрительной памяти — с 5,15 до 4,82 баллов.

Примечание: уровень группы нормы принят за 100%, показатели:

1. распределение внимания, «Кодировка»
2. темп психической деятельности, проба Бурдона
3. качество концентрации, проба Бурдона
4. распределение внимания, «Счет…»
5. продуктивность зрительной памяти
6. объем слухоречевой памяти
7. устойчивость слухоречевой памяти

На заключительном этапе нами был проведен анализ связи динамики когнитивных функций и динамики симптомов депрессии в процессе лечения. При использовании корреляционного анализа в обследованных группах не было обнаружено связи между степенью выраженности депрессии и качеством когнитивного функционирования. Результаты исследования динамики когнитивных функций были проанализированы в подгруппах респондеров и нонреспондеров, на которые были разделены группы ЭСТ и цТМС.

В целом отмечено, что в группе, где применялась ЭСТ, снижение показателей когнитивного функционирования было одинаково представлено среди респондеров и нонреспондеров (нет достоверных различий между подгруппами) (рис. 3).

В группе ТМС при делении пациентов на респондеров и нонреспондеров также не было выявлено значимых различий в соотношении встречающихся типов динамики (рис. 4). Средние значения показателей когнитивного функционирования различаются несущественно, и значимость положительного сдвига по сравнению с данными фонового обследования подтверждается как среди pecпондеров, так и среди нонреспондеров.

Среди респондеров положительная динамика продуктивности зрительной памяти и темпа психической деятельности подтверждается на более высоком уровне значимости (р<0,001).

Таким образом, в исследуемых группах влияние терапии ЭСТ и ТМС на когнитивные функции пациентов не было связано со степенью редукции симптомов депрессии.

Данные немногочисленных катамнестических наблюдений (4 больных в группе ТМС и 2 больных в группе ЭСТ), которые были проведены в рамках данной работы, свидетельствуют о том, что спустя 4-6 недель после завершения курса цТМС стимулирующее влияние терапии продолжает сохраняться (т. е. показатели когнитивного функционирования по-прежнему превышают уровень, отмеченный перед началом лечения), однако имеется тенденция к снижению его выраженности.

Возможности сравнения респондеров с нонреспондерами в каждой группе (ЭСТ и цТМС) были ограничены малой численностью получившихся подгрупп. В целом, сравнение респондеров с нонреспондерами в обеих группах не выявило значимых различий по параметрам когнитивного функционирования. При фоновом сравнении были обнаружены различия только отношении большей выраженности симптомов тревоги и фобической тревоги среди респондеров (средний балл 1,20±0,73 и 0,88±0,41 соответственно) в группе ЭСТ по шкале SCL — 90 (р<0,05) по сравнению с нонреспондерами (0,90±0,41 и 0,73±0,56 балла соответственно) в этой группе.

Обсуждение результатов

Данные обзора многочисленных зарубежных исследований ЭСТ и ТМС, в том числе мета-анализов (Martis В. et al., 2003; Schulze -Rauschenbach S. et al., 2005), с одной стороны, позволяют ожидать достаточно предсказуемых результатов в целом в отношении изучаемых методов лечения, а с другой — диктуют необходимость точной процедуры оценки эффективности и безопасности методов терапии с учетом параметров проведения ЭСТ и ТМС.

Представленные данные свидетельствуют о высокой эффективности ЭСТ и цТМС в лечении терапевтически резистентных депрессий (ЭСТ и цТМС позволяет добиться значительного положительного эффекта в 65% и 55% случаев соответственно) при наличии существенных различий в воздействии методов на когнитивные способности пациентов.

Полученные в данной работе результаты позволяют с уверенностью утверждать, что ТМС при использованных в данном случае параметрах стимуляции не только не обладает негативным воздействием, но и оказывает стимулирующий прокогнитивный эффект на показатели памяти и внимания у пациентов. Улучшение когнитивных показателей разной степени выраженности встречалось у 80% больных, статистически значимо улучшались распределение внимания, скорость протекания психических процессов, продуктивность зрительной памяти и устойчивость слухоречевой памяти. Следует отметить, что в абсолютных значениях эти улучшения были не столь значительны, и после курса цТМС пациенты по-прежнему существенно уступали здоровым испытуемым по уровню когнитивного функционирования. Это может быть связано с неполной редукцией депрессивной симптоматики, т. к. в момент обследования, которое проводилось непосредственно после окончания курса цТМС, у пациентов еще оставались ряд симптомов депрессии. Кроме того, у данной группы пациентов были зафиксированы более низкие, по сравнению со здоровыми испытуемыми, способности к рефлексии и саморегуляции познавательной деятельности (Пуговкина О.Д., Холмогорова А. Б., 2008), что может выступать в качестве первичного когнитивного дефицита, свойственного больным терапевтически резистентными депрессиями. В некоторых зарубежных исследованиях также подтверждается улучшение когнитивных показателей у пациентов при применении ТМС (Martis В. et al., 2003), однако указаний на выраженность этих улучшений по отношению к уровню нормального когнитивного функционирования не встречается. Таким образом, в нашем исследовании этот факт зафиксирован впервые.

В группе ЭСТ не было отмечено единой для всех пациентов динамики когнитивных показателей. Несмотря на имеющиеся представления о наибольшей чувствительности мнестических характеристик к негативному воздействию ЭСТ (Lisanby S. Н. et al., 2000), нами не было обнаружено значимого снижения памяти. Из трех использованных тестов на внимание значимое ухудшение распределения внимания было отмечено только в методике «Кодировка». Корреляционный анализ показал высокую степень связи между методиками «Счет с переключением” и пробой Бурдона ( r=0,985), внешне они различаются по степени нагрузки на интеллектуальную составляющую, однако в обеих методиках отсутствует возможность выработки какой-либо субъективной стратегии регуляции концентрации и распределения внимания. Результаты выполнения методики «Кодировка» не связаны с успешностью в этих тестах ( r=0,237). Деятельность испытуемых при выполнении данного задания, помимо характеристик внимания, определяется включением дополнительных компонентов, таких как зрительно-моторные координации, рабочая образная память, а также рефлексия и саморегуляция способа деятельности выполнения задания (которые часто упоминаются в современной клинической литературе как «исполнительские способности»).

Именно эти способности оказались наиболее чувствительны к негативному воздействию ЭСТ.

Одним из ограничений проведенного исследования может быть отсутствие контрольной группы больных резистентными депрессиями с применением психофармакотерапии. Включение такой группы позволило бы более определенно относить изменение уровня когнитивного функционирования непосредственно к воздействию применяемых методов лечения, а не к вторичному проявлению изменения тяжести депрессивного состояния. Следует отметить, что в сходных по дизайну исследованиях по изучению влияния антидепрессантов на когнитивные функции больных (Аведисова А. С., Спасова С. А.,

2000) были также получены данные о том, что изменение уровня интеллектуально-мнестического функционирования не зависит от степени редукции симптомов депрессии, а значительные различия в степени «поведенческой токсичности» антидепрессантов (степени нарушения психомоторного и когнитивного функционирования) определяются механизмом действия препарата.

Одной из главных задач дальнейших исследований является также оценка изменений показателей когнитивных функций в период долечивания и ремиссии.

Литература

1. Аведисова А. С., Спасова С. А. Влияние антидепрессантов на интеллектуально-мнестические функции как отражение их поведенческой токсичности//Психиатр. и психофарм., 2000, Т. 3, с. 30-34.
2. Вовин Р.Я., Аксенова И. О. Затяжные депрессивные состояния. Л.: Медицина, 1982, с. 192.
3. Мосолов С. Н. Резистентность к психофарамакотерапии и методы ее преодоления// Психиатр, и психофарм., 2002, Т. 4, с. 132-136.
4. Пуговкина О.Д., Холмогорова А. Б. Влияние мотивационно-личностных характеристик на когнитивное функционирование у больных терапевтически резистентными депрессиями (тезисы). В сб.: Материалы российской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)», М., 2008, с. 473.
5. Савина Т. Д. Об особенностях внимания у больных шизофренией с разной степенью выраженности дефекта//Журн. невропатол. и психиатр., 1980, № 12, с. 1846-1856.
6. Смулевич А. Б. Лечение резистентных затяжных эндогенных депрессий//Психиатр. и психофарм., 2002, N° 4, с. 128-132.
7. Тиганов А. С. Эндогенные депрессии: вопросы классифиации и систематики//Депрессия и коморбидные расстройства/под ред. А. Б. Смулевича, М., 1997, с. 12-26.
8. Frances A., Donovan S. The diagnosis of chronic depression in primary care/’WPA Bulletin on Depression, 1998, Vol. 4, p. 3-5.
9. Grunhaus L. A randomized controlled comparison of ECT and TMS in severe and resistant major depression//Biol Psychiatry, 2003, Vol. 4, p. 324-331.
10. Kaneko K. Effect of coil position and stimulus intensity in transcranial magnetic stimulation on human brain//Journal of Neurologic Sciences, 1997, Vol. 147, p. 155-159.
11. Lisanby S.H. The effects of ECT on memory of autobiographical and public events//Arch. Gen. Psychiatry, 2000, Vol. 57, p. 580-590.
12. Martin J.L. rTMS for the treatment of depression. Systematic review and meta-analysis// Br. J. Psycniatry, 2003, Vol. 182, p. 480-491.
13. Martis B. Neurocognitive effects of rTMS in major depression//Clin. Neurophisiol, 2003, Vol. 116, p. 1125-1132.
14. Sacheim H. Comparison bilateral and right unilateral ECT//Arch. Gen. Psychiatry, 2000, Vol. 57, p. 425-434.
15. Schulze — Rauschenbach S. Distinctive neurocognitive effects of rTMS and ECT in major depression//Br. J. Psychiatry, 2005, Vol. 186, p. 410-416.