Этиологические факторы канцерогенеза

В подавляющем большинстве случаев опухоли у человека появляются «спонтанно», т.е. без видимых причин. Иногда на фоне полного здоровья этот диагноз ставят пациенту в результате случайного обследования. Чаще опухоль дает о себе знать медленно, но неуклонно нарастающей симптоматикой — различной для опухолей разного происхождения и локализации. Невозможно выявить в каждом отдельном случае, что явилось этиологической причиной заболевания.

По мере выяснения механизмов канцерогенеза становится все более очевидным, что, во-первых, возникновение опухоли — процесс многостадийный (причем каждый последующий «шаг» может быть спровоцирован разными факторами) и, во-вторых, что почти все канцерогены генотоксичны, т.е. вызывают повреждения ДНК (давно бытует убеждение, что «рак — это болезнь генов»). Канцерогены повреждают ДНК случайно (т.е. неспецифичны в отношении ее нуклеотидных последовательностей), но при возрастании дозы канцерогенного воздействия растет, естественно, и вероятность того, что в одной из десятков триллионов клеток организма окажутся задетыми гены, управляющие делением клетки. Поскольку и в окружающей, и во внутренней среде организма существует множество канцерогенов, то в большинстве случаев нельзя выявить конкретный этиологический фактор начала опухолевого роста.

Мнение о канцерогенных факторах как генотоксических агентах является наиболее распространенным и благодаря этому представление о химическом канцерогенезе многие предпочитают вирусной и физической теории возникновения злокачественного роста. Теперь ясно, что этиологических факторов много, тогда как патогенез (в принципиальном плане) — един и сводится к нарушению механизма регуляции клеточного деления на одном из его многочисленных этапов.

Вирусный канцерогенез.

Вирусы, вызывающие опухоли у животных, подразделяют на ДНК-содержашие (например, вирус обезьяны SV40) и РНК-содержащие, или ретровирусы (например, вирус саркомы Рауса).

Этиологическая роль вирусов в возникновении опухолей человека весьма вероятна в случае лимфомы Беркитта, рака носоглотки (ДНК-содер-жаший вирус Эпштейна—Барр), рака шейки матки (вирус папилломы), а также Т-клеточного лейкоза взрослых (ретровирус HTLV-1). В отношении некоторых других опухолей человека роль вирусов только предполагается.

Химический канцерогенез.

Впервые японские ученые Ямагива и Ишикава вызвали рак у кроликов с помощью каменноугольной смолы в 1915 г. В настоящее время известно около 20 химических канцерогенов, способных вызвать опухоли у человека, — промышленные. лекарственные, естественного происхождения.

Широко распространена в окружающей среде многочисленная группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ). Основным ее представителем является бенз(а)пирен, который образуется не только в результате производственной деятельности человека, но и представляет собой природный канцероген — он содержится в почве, выбросах вулканов. К ПАУ относятся метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен и др.

В 100 сигаретах содержится 1,1 — 1,6 мкг бенз(а)тирена, а примесь мышьяка в 15 раз превышает его максимально допустимое количество. В газовой фазе и твердых частицах табачного дыма находятся дибенз(а)антрапен и никель, канцерогенный для человека. У людей, выкуривающих 16— 25 сигарет в день, риск заболеть раком в 30 раз выше, чем у некурящих. Считается, что у мужчин США в 85 — 90 % случаев заболевание раком легкого вызвано курением сигарет.

Канцерогенные нитрозосоединения вызывают опухоли у разных видов животных. Нитрозометил и нитрозоэтил мочевины, нитрозодиметиламины могут синтезироваться в организме из нитритов (нитратов) и вторичных аминов, содержащихся в пище. В толстой кишке при участии бактериальной флоры образуются вторичные амины, и, кроме того, нитраты переводятся в нитриты.

Большинство химических канцерогенов относят к проканцерогенам. Они превращаются в истинные, конечные канцерогены только после метаболических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспецифическими окемдазами), локализованными в эндоплазматическом ретикулуме и частично в ядре клетки. Полициклические ароматические углеводороды типа бенз(а)пирена или диметил -бенз(а)антрацена становятся конечными канцерогенами, превращаясь в эпоксиды. Некоторые про канцерогены становятся конечными в результате спонтанных реакций.

Меньшую группу составляют прямые канцерогены, например, нитрозамины, р-пропионлактон, диметил-карбамилхлорид; они действуют как таковые, не подвергаясь метаболической модификации.

Все химические канцерогены реагируют с клеточной ДНК, ковалентно присоединяясь к ней, они образуют многочисленные аддукты, индуцируют одно- и двунитевые разрывы.

Трансплацентарный канцерогенез.

Механизм этого концерогенеза состоит в том, что у детенышей экспериментальных животных спустя несколько месяцев после рождения появляются опухоли в результате действия в период их внутриутробного развития малых (безвредных для матери) доз химических канцерогенов. Эффект достигается и в том случае, когда канцероген попадает в эмбрион непосредственно, не будучи модифицированным тканевыми ферментами матери. У таких детенышей возникают опухоли различных локализаций, в том числе в головном мозге. Нервная система зародыша крысы в десятки раз чувствительнее к канцерогену, чем у взрослого животного.

Человек также должен считаться с этим явлением. Обнаружены случаи возникновения светлоклеточного рака влагалища у девочек и девушек, чьи матери во время беременности принимали диэтилстилбэстрол. В странах Западной Европы повышается частота онкологических заболеваний подростков (лейкозы, опухоли нервной системы, почек). Умножаются случаи смерти от этих видов рака среди детей моложе 15 лет.

Радиационный канцерогенез.

Канцерогенное действие ионизирующего излучения обнаружено в 1902 г., т.е. вскоре после открытия рентгеновских лучен и естественной радиоактивности. Радиацией можно индуцировать опухоли практически всех органов, чаше всего кожи и костей, лейкозы, а также железистой ткани.

Частота и виды злокачественных новообразований, индуцированных ионизирующими излучениями, зависят от проникающей способности излучения, характера воздействия (внешнее или внутреннее), органотропности радионуклидов и т.д.

Ультрафиолетовое излучение.

Длительное воздействие ультрафиолетового излучения вызывает меланомы на открытых участках кожи (голова, шея, руки). В этом отношении наиболее чувствительны блондины со светлой кожей.

Характерные свойства опухолей

Злокачественные опухоли характеризуются катаплазией, метаплазией, дисплазией, инвазивным и деструктивным ростом метастаз.

Катаплазия (анаплазия). Термин обозначает снижение уровня дифференцировки, появление слабодифференцированных или недифференцированных клеток, похожих на эмбриональные. Опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецнфические признаки. Этот процесс протекает хаотично и нередко приводит к образованию атипичных клеток, не имеющих аналогов в нормальных тканях.

Метаплазия (от лат. metaplasis — преображение). Это стойкое изменение морфофизиологических свойств клеток (ткани), сопровождающееся превращением их в клетки (ткань) другого типа (например, клетки соединительной ткани начинают образовывать кость в неподходящем месте).

Дисплазия (от лат. dys — нарушение, расстройство и plasis — форма, образование). Данный термин обозначает нарушение в опухолевом очаге характерной для данной ткани структуры, ее атипию (по строению, расположению и взаимоотношениям клеточных элементов опухоль резко отличается от исходной нормальной ткани).

Инвазивный и деструктивный рост, метастазирование.

Опухоли растут, инфильтрируя (прорастая) окружающие ткани и вызывая их деструкцию. Они часто дают метастазы (вторичные очаги в отдаленных тканях и органах), что во многих случаях означает финальную стадию процесса.

Входе метасгазирования отбирается и выживает небольшая субпопуляция клеток, предсуществующих в «родительской» опухоли. Способность к метастазированию зависит как от свойств самих опухолевых клеток, так и от условий внутренней среды организма. Отбор опухолевых клеток для метастазирования является многоэтапным процессом, который схематически можно представить следующим образом:

первичный очаг → новообразование сосудов → прорастание в сосуды (лимфатические, капиллярные, венозные) → образование эмболов (многоклеточных агрегатов, включающих лимфоциты и тромбоциты) → транспорт в отдаленные ткани и органы → задержка в капиллярах → прикрепление → экстравазация (выход из сосудов) → адаптация к микроокружению → пролиферация →  формирование метастаза.

В росте опухоли и ее метастазов важную роль играет ангиогенез. От холидиаметром 1—2 мм могут питаться посредством диффузии, а увеличение их размеров возможно только при адекватном кровоснабжении. Благодаря продукции факторов ангиогенеза в опухолевый очаг мигрируют эндотелиальные клетки из прилегающей соединительной ткани. Эти клетки размножаются, что обусловливает врастание сосудов. Активность ангиогенеза в опухоли определяется соотношением активаторов (ангиогенин. фактор роста тромбоцитов, трансформирующие ростовые факторы а и β, фактор некроза опухолей, простагландины Е₁ и Е₂. интерлейкин-8 и др.) и ингибиторов (ангиостатин, ингибитор хрящевой ткани, гепариназа, интерфероны α и β, тромбоспондин, тканевый ингибитор металлопротеиназ и др.).

Преобладание ингибиторов ангиогенеза нарушает питание опухоли и приостанавливает ее рост, переводя в «дремлющее» состояние. В центре опухоли при этом часто обнаруживают участки некроза. И, наоборот, при улучшении кровоснабжения оставшиеся в живых раковые клетки могут дать начало рецидиву опухоли даже спустя несколько лет после удаления основного очага.

В крови онкологических больных, не имеющих метастазов, часто обнаруживают циркулирующие опухолевые клетки, которые разрушаются естественными киллерами и макрофагами. Выживает менее 0,05 % клеток благодаря их естественному отбору на устойчивость к природным «киллерам». Сохранившие жизнеспособность клетки задерживаются в узких сосудах того органа, к которому они имеют тропность (многие опухоли проявляют тенденцию к преимущественному метастазированию в определенные ткани, например., аденокарцинома молочной железы метастазирует в кости и головной мозг, а нейробластома — в печень и надпочечники).

Взаимоотношения опухоли и организма

Организм является для опухоли внешней средой, с одной стороны, создающей необходимые условия для ее существования и роста, а с другой противодействующей ее развитию. Развитие опухоли — интерактивный процесс (акты «агрессии» со стороны опухоли чередуются с ответными «контрмерами» организма). Исход этой борьбы предопределен громадным потенциалом «агрессивности» опухоли, с одной стороны, и ограниченностью защитных ресурсов организма — с другой.

Иммунная защита.

Образовавшийся в организме клон трансформированных клеток дает начало злокачественной опухоли только при определенных условиях. Первым барьером для роста опухоли является система «естественной неспецифической резистентности», способная элиминировать небольшое число опухолевых клеток. Она представлена естественными киллерами — крупными гранулярными тимуснезависимыми лимфоцитами, число которых составляет от 1 до 2,5% всей генерации периферических лимфоцитов. Они активируются интерфероном, могут лизировать не только опухолевые, но и нормальные поврежденные клетки. Определенной противоопухолевой активностью обладают макрофаги, благодаря генерации кислородных радикалов и пероксида водорода. Устойчивость опухолевых клеток к факторам естественной резистентности зависит от их способности продуцировать факторы, подавляющие эту систему (простагландины Е), и их устойчивости к Н₂О₂.

Специфический противоопухолевый иммунитет формируется на поздних стадиях опухолевого роста и мало активен. Это обусловлено, как правило, слабой антигенностью опухолей. Редкие случаи регрессии злокачественных опухолей (меланомы, нейробластомы у детей) указывают, однако, на принципиальную возможность успешной борьбы организма с уже сформировавшейся неоплазмой.

Системное действие опухоли на организм.

Прогрессирующий опухолевый процесс в конечном счете приводит организм к гибели вследствие различных причин. Часто возникают тромбоэмболии или кровотечения, поражения жизненно важного органа (головного мозга), резко нарушается гормональный баланс при опухолях эндокринных желез, секретирующих биологически активные вещества.

Как правило, на начальных этапах развития опухоль слабо себя проявляет, что затрудняет ее раннюю диагностику.

Опухоль как «ловушка» питательных веществ.

Интенсивный рост опухоли требует ее пластического и энергетического обеспечения, что достигается особенностями изоферментного спектра, который обеспечивает накопление и усвоение опухолевыми клетками различных питательных веществ, вызывая в организме состояние их дефицита (аминокислот, глюкозы, витаминов и др.). Опухоль извлекает азотистые вещества не только из пищи, но и из продуктов распада тканевых белков: мышечной, лимфатической и других, что характеризует паразитирование опухоли, т.е. увеличение ее массы за счет уменьшения массы тела. В целом этот механизм отражает общее катаболическое действие веществ, продуцируемых опухолевой тканью.

Опухоль называют «ловушкой» глюкозы, которую она использует для синтеза белков и нуклеиновых кислот. В результате создается дефицит глюкозы в организме. Гипогликемия вызывает включение механизмов компенсации — гликонеогенез, т.е. образование глюкозы из белков и жиров. Гликонеогенез инициируется глюкокортикоидами, которые восполняют запасы глюкозы за счет распада тканевых белков, в том числе лимфоидной ткани, что вместе с другими факторами ослабляет иммунитет. К тому же опухоль усваивает большое количество витаминов и других жизненно важных веществ.

Опухоль как источник биологически активных соединений.

Опухолевая ткань, создавая, с одной стороны, дефицит определенных соединений, способна, с другой стороны, продуцировать разнообразные биологически активные вещества, не свойственные нормальному организму, изменяющие обмен веществ и оказывающие токсический эффект. К ним относятся продукты распада опухоли, которые образуются, прежде всего, вследствие некроза центральной ее части из-за недостаточной васкуляризации. Продукты распада вызывают системную неспецифическую реакцию, заключающуюся в обшей интоксикации, лихорадке, одышке и др.

Специфическое воздействие секретируемых опухолью веществ связано с различными ростовыми и ангиогенными факторами. Они способствуют размножению клеток отдаленных от опухоли тканей, если на клетках есть соответствующие рецепторы. Некоторые злокачественные опухоли секретируют также несвойственные данной ткани «эктопические» гормоны, вызывающие общий дистантный эффект. Например, ткань рака легкого нередко секретирует адренокортикотропный гормон или инсулин, глюкагон, а ткань рака молочной железы — гормон, имеющий сходство с секретом околощитовидной железы. Наибольшее воздействие на организм оказывают гормоны, секретируемые опухолями эндокринных желез.

Раковая кахексия (общее истощение организма).

Такое состояние развивается обычно в терминальном периоде опухолевой болезни. Кахексия обусловлена усиленным распадом белков скелетных мышц, частично миокарда, а также истощением жировых депо. Сопровождается отвращением к пище (анорексией) и изменением вкусовых ощущений. Причиной кахексии являются повышенный (иногда на 20 — 50 %) расход энергии вследствие гормонального дисбаланса (преобладание катаболических гормонов) и общая интоксикация.

В сыворотке крови больных, страдающих хроническими заболеваниями и злокачественными новообразованиями. нередко обнаруживают кахектин — цитотоксический полипептидный гормон, известный также как TNF (tumor necrosis factor, фактор некроза опухолей), секретируемый макрофагами. Системное действие TNF связано с тем, что все клетки организма обладают рецепторами к этому фактору, при высокой концентрации которого развиваются различные эффекты: шоковое состояние, падение кровяного давления, расстройства липидного и углеводного обмена, метаболический ацидоз, анорексия, кахексия, активация нейтрофилов, вплоть до гибели организма. Фактор некроза опухоли вызывает аналогичные эффекты и при других неопухолевых хронических заболеваниях, сопровождающихся интоксикацией.

Биохимические показатели.

Опухоль вызывает значительные нарушения обмена веществ в организме больного, что проявляется в изменении соответствующих биохимических показателей. Это имеет диагностическое и прогностическое значение и позволяет в ряде случаев судить о локализации, степени распространения опухоли, функциональном состоянии жизненно важных органов.

Для оценки синтетической функции печени определяют: общий белок, альбумин, билирубин, активность аланиновой трансаминазы; функции почек — азотистые вещества; состояние костной ткани и минерального обмена.

Опухолевые маркеры.

Это соединения, обнаруживаемые в биологических жидкостях онкологических больных и синтезируемые либо собственно раковыми клетками, либо клетками нормальных тканей в ответ на инвазию опухоли. Маркерами опухоли могут быть ферменты, гормоны, антигены (внутриклеточные или ассоциированные с поверхностными мембранами) и метаболиты. Концентрация маркеров в среде часто коррелирует с массой опухоли и ее пролиферативной активностью.

Появление маркеров обусловлено особенностями метаболизма раковой клетки. Так, опухоль может утратить некоторые изоферменты, присутствующие в гомологичных нормальных тканях, и, напротив, продуцировать изоформы, характерные для данной ткани только в период ее эмбрионального развития. В опухоли могут меняться активность лизосомальных и мембраносвязанных ферментов, синтезироваться эктопические изоэнзимы и гормоны. Необходимо, однако, подчеркнуть, что ни в трансформированных клетках, ни в биологических жидкостях онкологических больных не обнаружены такие соединения, которые были бы характерны только для опухоли и не обнаруживались бы в нормальных тканях на тех или иных стадиях их развития.

Современные методы позволяют выявить опухолевые маркеры в столь малых (фетамолярных, М) концентрациях, что это дает возможность в ряде случаев следить за ходом заболевания и эффективностью лечения. Опухолевые маркеры можно подразделить на две основные группы: продуцируемые самой опухолью и ассоциированные с опухолью (их появление в последнем случае обусловлено опухолевым процессом независимо от того, какой тканью они продуцируются).

Среди маркеров, продуцируемых опухолью — альфа-фетопротеин, его содержание в сыворотке крови повышается при гепатоцеллюлярном раке; раково-эмбриональный антиген у больных раком толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы и легкого; тканевый полипептидный антиген при раке мочевого пузыря, предстательной железы и почек; хорионический гонадотропин (при опухолях трофобласта).

Маркеры, ассоциированные с опухолью, — это белки острой фазы воспаления (церулоплазмин, гаптоглобин, α₂-глобулины, С-реактивный белок), некоторые ферменты, иммунные комплексы. Содержание этих белков неспецифически повышается в ответ на другие патологические процессы (воспаление, травмы и др.).

При различных онкологических заболеваниях отмечено повышение активности сывороточных ферментов — лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и креатинкиназы, которые поддерживают оптимальные концентрации АТФ и АДФ в клетке. Повышение активности креатинкиназы отмечается чаще всего у больных с опухолями желудочно-кишечного тракта.